编者按：2022年6月9~17日，第27届欧洲血液学年会（EHA）在奥地利维也纳隆重召开，作为全球范围内最为顶级的血液学领域学术盛会，EHA大会的研究进展颇多，在急性淋巴细胞白血病(ALL)领域亦是如此。为了更好的掌握理解ALL方面的动态，《肿瘤瞭望》特邀采访了哈尔滨血液病研究所的马军教授，针对ALL领域的三项研究进行了深入点评。
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abstract: S112
研究背景
儿童和年轻成人R/R B-ALL患者的临床特征是治愈可能性降低和死亡率增加。Tisagenlecleucel是自体CD19导向的嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗，获批用于儿童和年轻成年B-ALL以及成年B细胞淋巴瘤患者治疗。ELIANA研究中，tisagenlecleucel治疗儿童和年轻成年R/R B-ALL的缓解率>80%，24个月时62%缓解者仍保持无复发。
研究目的
本文报告了tisagenlecleucel输注后随访5.9年的最终疗效和安全性结果。
研究方法
ELIANA（NCT02435849）是一项关键II期开放式多中心全球研究，儿童和年轻成年R/R B-ALL患者接受单次tisagenlecleucel输注治疗，≤50kg患者的剂量为0.2-5.0×106 CAR T/kg，>50kg患者的剂量为0.1-2.5×108 CAR T/kg。研究终点包括3个月的总缓解率（ORR）、无复发生存（RFS）、缓解持续时间（DOR）、总生存（OS），B细胞受抑持续时间以及长短期安全性事件。
研究结果
截至2021年9月24日，招募97例患者，79例（81%）接受了tisagenlecleucel治疗，从输注到数据截止的中位时间5.5年，64例患者随访时间≥5年，进入研究时患者中位年龄11岁（3-24），既往中位治疗线数3（1-8），61%接受过干细胞移植（SCT）。ORR（输注后3个月完全缓解[CR]或CR伴不完全血液学恢复）为82%（95%CI，72-90），缓解患者（CR/CRi）的5年RFS率49%（95%CI，34-62），中位RFS尚未达到（图，考虑SCT时的中位时间46.8个月，n=15）。中位B细胞恢复时间38.6个月（95%CI，23-未达到），6个月和12个月B细胞受抑的可能性为83%（95%CI，71-91）和71%（95%CI，57-82）。B细胞恢复患者（<6个月，n=10；6-12个月，n=4；>12个月，n=7）2年累积复发率25.2%（SCT视为竞争风险）。所有患者的5年EFS率和OS率分别为42%（95%CI，29-54）和55%（95%CI，43-66）。儿童（<18岁，n=65）和年轻成年（≥18岁，n=14）患者间无任何疗效终点差异。长期随访期间，未发生任何新的或意料之外的AEs。缓解患者输注>1年后最常见≥3级AEs是感染（20%）和血细胞减少（6%）。10例缓解患者（14%）发生了超过1年的血细胞减少，无患者血细胞减少超过5年（中位2年，1.1-5年）。输注后任何时候，82%患者接受了IVIG治疗。
教授点评：
儿童和年轻成人复发/难治急性淋巴细胞白血病(R/R-ALL)仍是目前治疗上的难点，治愈率不理想，而死亡率则居高不下。靶向CD19的CAR-T细胞Tisagenlecleucel目前已经获批用于上述R/R-ALL患者的治疗，其疗效及安全性数据早在2018年Blood杂志上的ELIANA研究中已经报道，当时的结果显示Tisagenlecleucel能使R/R-ALL患者的2年无复发生存率(RFS)达到62%。
作为该研究的延续，本次EHA大会上的abstract S112则进一步更新了该研究长达5.9年的随访数据，共纳入了97例R/R-ALL患者，中位年龄11岁，其中79例接受了tisagenlecleucel治疗，从输注到数据截止的中位时间5.5年，64例患者随访时间≥5年。其结果显示，输注后3个月后的完全缓解率（CR+CRi）达到了82%；缓解患者的5年RFS率则为49%，因此tisagenlecleucel对于儿童及年轻成人R/R-ALL的总体疗效是非常不错的，能够得到明确的获益。在安全性方面，tisagenlecleucel也是很可靠的，无任何一例患者发生了新的或意料之外的不良反应事件(AEs)，缓解患者输注>1年后最常见的≥3级AEs是感染（20%）和血细胞减少（6%）。
通过该研究表明，儿童和年轻成人R/R-ALL是有治愈希望的，tisagenlecleucel能使此类患者的5年治愈率接近40%，也揭示了CAR-T是治愈儿童及年轻成人R/R-ALL患者的潜在手段，当然仍需期待后续更长时间的随访观察以及更多的研究来进一步证实。
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abstract: S114
研究背景
Ponatinib和贝林妥欧单抗均对费城染色体阳性（Ph+）急性淋巴细胞白血病（ALL）高度有效。这二种药物联合为患者提供了一种有效的无化疗治疗策略。
研究目的
这项研究旨在评估ponatinib联合贝林妥欧单抗在新诊断（ND）、复发/难治（R/R） Ph+ALL或CML急淋变（CML-LBP）的疗效和安全性。对于ND Ph+ALL，主要终点是完全分子缓解（CMR）率。对于R/R Ph+ALL，主要终点是CR/CRi率。次要终点包括安全性、无事件生存（EFS）和总生存（OS）。
研究方法
这项II期研究纳入的是ND Ph+ALL、R/R Ph+ALL或CML-LBP成年患者，PS评分≤2，总胆红素≤2×正常上限（ULN），AST和ALT≤3×ULN，不包括心血管疾病未控制或有明显临床表现的中枢神经系统（CNS）合并症（CNS白血病除外）的患者。接受最多5个周期的标准剂量贝林妥欧单抗持续输液治疗，第1周期ponatinib 30mg/天，一旦获得CMR减量至15mg/天。5个周期贝林妥欧单抗治疗后，ponatinib持续至少5年。12次预防性IT化疗，采用阿糖胞苷和甲氨喋呤交替。
研究结果
2/2018至1/2022期间，55例患者接受了治疗（35例ND Ph+ALL，14例R/R Ph+ALL和6例CML-LBP）。基线特征如表1所示。
35例ND Ph+ALL患者中，12例入组时为CR（包括2例CMR）。23例可评估患者中22例（96%）达到CR/CRi。1例患者因招募前的化疗导致颅内出血于第18天死亡。1个周期后21/33例患者（64%）达到CMR，任何时间总共28/33例患者（85%）达到CMR。11/15例检测MRD的患者（73%）MRD阴性，MRD检测采用NGS分析，敏感度1×10-6。
12/13例（92%）可评估R/R Ph+ALL患者达到CR/CRi，第1周期后10例R/R Ph+ALL患者（71%）达到CMR，任何时间总共11例患者（79%）达到CMR。5/6例CML-LBP患者达到CR/CRi，1例最佳反应为PR。2例（40%）达到CMR。
ND Ph+ALL患者中，34例至少接受了1个完整周期治疗的患者中，1例患者死亡，死亡时为CR，其他33例持续血液学缓解中，初次缓解时只有1例患者因为可持续检测到BCR/ABL1转录本接受了干细胞移植（SCT）。13例缓解的R/R Ph+ALL患者中，6例接受了SCT，4例未接受SCT并复发，1例死亡，死亡时为CR，2例在未行SCT情况下持续缓解。CML-LBP患者中，5例缓解的患者中后续有3例复发。
中位随访11个月（1-46+）。ND Ph+ALL患者中，2年EFS和OS率均为93%（图1），该队列中无患者复发或白血病相关死亡。R/R Ph+ALL患者中，2年EFS率42%，2年OS率61%。CML-LBP患者中，2年EFS率33%，2年OS率60%。
该治疗耐受良好，多数毒性为1-2级，与二种药物的已知毒性一致。2例患者由于毒性而停用ponatinib（1例中风，1例DVT），1例患者由于持续的2级震颤停用贝林妥欧单抗。
教授点评：
这项研究主要探讨了三代酪氨酸激酶抑制剂ponatinib联合CD3/CD19双特异性抗体贝林妥欧单抗对于新诊断或复发/难治（R/R） Ph+ALL或CML急淋变（CML-LBP）患者的疗效和安全性，目的在于提倡和探索无化疗治疗（chemo-free）在ALL中的应用。该研究的主要研究终点为完全分子缓解（CMR）率；次要终点包括安全性、无事件生存（EFS）和总生存（OS）。
在2年时间内，入组了55例患者，其中35例为新诊断（ND）费城染色体阳性（Ph+）ALL、14例为复发或难治（R/R）Ph+ALL及6例慢粒急淋变（CML-LBP）患者，结果显示：1）对于新诊断的Ph+ ALL患者而言，在可评估疗效的患者中有96%达到完全缓解或血象未完全恢复的完全缓解（CR/CRi），1个治疗周期的完全分子缓解（CMR）为64%；而任何时间的CMR更是高达85%。2）对于复发/难治Ph+ ALL患者而言，14例患者中共有13例可进行分析，其中12例（92%）达到了CR/CRi，1治疗周期后的CMR为71%，任何时间的CMR同样高达79% 。3）6例慢粒急变（CML-LBP）患者中5例达到CR/CRi，CMR为40%。4）在生存方面， ND Ph+ALL患者中，2年EFS和OS率均为93%；R/R Ph+ALL患者中，2年EFS率42%，2年OS率61%；CML-LBP患者中，2年EFS率33%，2年OS率60%。
因此，该研究表明酪氨酸激酶抑制剂联合双特异性抗体在新诊断、复发/难治Ph+ ALL或慢粒急淋变的患者中具有可靠的疗效，能改善生存和预后。
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abstract: S113
研究背景
儿童化疗方案是费城染色体阴性急性淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤（Ph-ALL/LL）年轻成年患者的标准治疗，该方案中的重要药物培门冬酶被纳入18-65岁患者的国家治疗计划。
研究目的
2期Gimema LAL 1913研究中，评估根据风险选择含培门冬酶方案作为成年Ph-ALL/LL患者的诱导和巩固治疗策略的可行性和疗效(ClinicalTrials.gov ID NCT02067143)。
研究方法
对既往采用的由8个部分组成的化疗方案（Blood Cancer J 2020；10：119）进行调整，在第1疗程（d10）、第2疗程（d8）、第5疗程（d3，与HD-MTX共同使用）和第6疗程（d8）纳入培门冬酶2000IU/m2，>55岁患者培门冬酶减量至1000IU/m2。这项研究未评估血清药物活性。治疗缓解患者根据风险分层进行异基因干细胞移植（SCT）或维持治疗，分层采用混合风险模型（指标包括WBC计数，免疫表型，遗传学和缓解后分子微小残留病[MRD]）：高危（HR）患者或第10-16周MRD≥10-4或第22周阳性者进行SCT治疗，标危（SR）患者进入维持治疗。
研究结果
203例患者纳入研究（中位年龄39.8岁，139例B-表型，64例T-表型）。完全缓解（CR）率91%（T-ALL/LL为100%），3年累积复发率和非复发死亡率分别为24.2%和12.6%，60例患者接受了SCT治疗。3年总生存（OS）、无事件生存（EFS）和无病生存（DFS）率分别为66.7%（95%CI，60.1-74.1%）、57.7%（95%CI，51.0-65.3%）和63.3%（95%CI，56.3-71.1%）。HR（n=95）和LL诊断（n=20）不影响预后。T细胞表型（CR 100%，P=0.001；EFS 67.1%，P=0.038）、年龄18-40岁（EFS 72.6%，P<0.0001）、第1（55%：DFS 77.9%，P=0.023）和3（79%：DFS 75.2%，P=0.048）疗程后MRD<10-4是预后好因素。187例患者在第1疗程（92.1%，11例延迟，3例减量）接受了培门冬酶治疗，第2疗程为154例（84.6%，11例延迟，12例减量），第5疗程为110例（83.9%，2例延迟，11例减量），第6疗程为73例（68.8%，3例延迟，7例减量）。减量和延迟与高危特征（肝功能异常/肝脏脂肪变、肥胖等）或治疗毒性相关。≥2级毒性主要发生在第1疗程（肝12.8%，凝血/血栓形成3.2%[推荐血小板>30-50时依诺肝素预防]，胰腺1.6%），毒性导致3例患者死亡（1.4%），但之后疗程毒性少见。
研究结论
含培门冬酶的ALL方案可安全的用于研究中的多数18-65岁患者，3年OS、EFS和DFS率>50%。55岁以下患者的结果更好，尤其是18-40岁患者以及那些达到最大MRD缓解的患者（无论年龄）（图）。后续将根据患者年龄、体重指数、肝脏脂肪变以及初次或既往药物暴露所致的选择性毒性确定培门冬酶剂量，以最大程度减少毒性，并将其纳入GIMEMA研究中的序贯化疗-贝林妥欧单抗方案中（EHA Congress 2021，摘要S114），用于治疗CD19+成年B-ALL。
教授点评：
对于费城染色体阴性的急淋或淋巴母细胞淋巴瘤（Ph- ALL/LL）患者而言，儿童化疗方案是其标准方案，其中培门冬酶则是重要的组成。该研究旨在探索含培门冬酶的方案作为成年Ph-ALL/LL患者的诱导和巩固治疗策略的可行性和疗效。共纳入203例患者，结果显示，整体的完全缓解（CR）达到了91%，3年总生存（OS）、无事件生存（EFS）和无病生存（DFS）率分别为66.7%、57.7%和63.3%。其中值得强调的是，T细胞ALL的CR为100%，显示出更佳的疗效。在安全性方面，毒副作用在可控范围内，胰腺炎发病率为1.6%，长疗程的不良反应少见。因此，该研究表明含培门冬酶的方案能安全用于成人Ph- ALL/LL患者的治疗中，并显示出非常不俗的疗效。
马军
主任医师，教授，博士生导师
哈尔滨血液病肿瘤研究所所长
中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长
亚洲临床肿瘤学会副主任委员
中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员
国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤
专科建设项目专家组组长
中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会护理学组名誉顾问
1979年赴日本东京大学医学部留学，一直致力于血液系统的良恶性疾病的诊疗，特别以治疗白血病和淋巴瘤享誉业内。1982年在国内首先建立体外多能造血祖细胞培养体系，填补国内空白。自1983年至今应用维甲酸和三氧化二砷序贯疗法治疗急性早幼粒细胞白血病1200余例，10年无病生存率85%，达到了国际先进水平。先后在国内外刊物上发表论文200余篇，专著40余部， 获国家、省、市科技奖二十项。承担国家863重大科研项目8项，省、市级科研课题25项。