转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）是晚期前列腺癌的第一道重要防线。近年来，众多新型内分泌治疗（NHT）方案的加入，有效延缓了患者进入转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的终末期阶段，延长了患者的总生存期。近期，中国NMPA正式批准恩扎卢胺的mHSPC相关适应症，标志着中国mHSPC患者将获得这一国内外权威指南推荐的标准治疗方案。随着治疗选择的增加和治疗防线的拓展，中国前列腺癌患者的5年生存率有望进一步快速提升，推动“健康中国2030”伟大蓝图的实现。
编者按：转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）是晚期前列腺癌的第一道重要防线。近年来，众多新型内分泌治疗（NHT）方案的加入，有效延缓了患者进入转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的终末期阶段，延长了患者的总生存期。近期，中国NMPA正式批准恩扎卢胺的mHSPC相关适应症，标志着中国mHSPC患者将获得这一国内外权威指南推荐的标准治疗方案。随着治疗选择的增加和治疗防线的拓展，中国前列腺癌患者的5年生存率有望进一步快速提升，推动“健康中国2030”伟大蓝图的实现。本项目由中国人体健康科技促进会发起肿瘤规范化诊疗--“前腺解泌”
汪磊教授：《肿瘤瞭望》向我们传递了肿瘤诊治的前沿知识，对我们非常有帮助。与此同时，前列腺癌的发病率呈明显上升趋势，我们需要更加规范的诊疗指导，以及更加可及的新型治疗方案来提高患者的生存率、改善生活质量。随着恩扎卢胺获批mHSPC，将惠及更多中国前列腺癌患者，也将推动我国前列腺癌诊疗同质化、全球化水平的提升。
01
《肿瘤瞭望》：转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的治疗方案众多，临床中应该如何按照肿瘤负荷、毒副作用等，对mHSPC患者个体化的分层推荐？
汪磊教授：前列腺癌是泌尿外科医生在临床实践中最常遇到的男性恶性肿瘤。我国大约有三分之一的患者初诊为mHSPC。此类前列腺癌的治疗经历了不同阶段的变迁。较早前以单独雄激素剥夺治疗（ADT）为主；后来发展为ADT联合化疗；近年来，在ADT基础上联合阿比特龙、恩扎卢胺等新型内分泌治疗（NHT）则称为新的治疗标准。未来的mHSPC治疗选择仍会更加趋于精准，主要由于治疗方案的不断增加，以及一些基于基因检测的精准治疗策略也可能会加入mHSPC的治疗探索。
就现阶段而言，我们的mHSPC治疗选择，需要结合患者的个体情况，根据肿瘤负荷、药物毒副作用谱等进行优化。对于低瘤负荷患者，已经有众多研究显示NHT＋ADT的二联方案能够带来OS的显著获益（除了CHART研究主要获益人群为高瘤负荷）；此外，在内分泌治疗基础上联合局部治疗仍是低瘤负荷或者寡转移患者的可选方案，包括手术切除、内放疗或外放疗，CHAARTED、STAMPEDE等研究证实了放疗的获益，国内也有2期研究显示寡转移患者接受手术治疗的获益。
针对高瘤负荷人群的治疗，大多数NHT＋ADT二联方案的研究或META分析也显示高瘤负荷人群的生存获益，但近年来有关于NHT＋ADT＋化疗乃至联合放化疗的三联或四联方案，这种更加强化的治疗策略对高瘤负荷患者也带来了一定的治疗获益，但同时也伴随毒副作用的增加。
在临床工作中，我们也要考虑地区差异、患者个人意愿等因素，第一代抗雄药（ARi）比卡鲁胺在国内也使用了很长一段时间。此外，一些特定类型的患者也可从化疗中获益，包括初诊内脏转移、内脏危象的患者，携带BRCA突变的患者可能对含铂化疗更加敏感。目前PARP抑制剂已经进入转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）一线治疗选择，未来能否进一步拓展至mHSPC领域也是令人充满期待。
另一方面要从药物毒副作用来考虑，我们知道前列腺癌本身好发于中老年男性，有较高比例的基础疾病；而ADT这些长期的基础内分泌治疗也相关的不良反应，包括疲劳、骨质疏松、食欲下降、血压或血糖变化等。在此基础上联合NHT，则要进一步考虑不同NHT的药物特征和药物相互作用带来的潜在影响，比如阿比特龙联合激素治疗导致高血糖、低血钾、体液潴留等不良反应的风险增加，阿帕他胺的皮疹以及恩扎卢胺的疲劳等常见不良反应。尤其需要注意的是，对于有心律失常、冠脉供血不足、心功能不全等基础疾病的老年患者，要仔细做好治疗前后的评估和监测，包括心电图、心肌酶、超声心动图等。因为临床实践中，有将近三分之一的前列腺癌患者是死于心血管疾病而非肿瘤。在考虑毒副作用时，也需要评估患者的体能状态等。一些较年轻的、体能状态较好的患者，对强化治疗的耐受性更好，如果存在内脏危象或者较高的肿瘤负荷，接受化疗往往能够更快地控制肿瘤；这类患者对NHT＋ADT＋放化疗的三联或四联方案的耐受性也更好。
临床实践中，我们需要和患者进行充分的沟通，结合其疾病状态、个体情况等选择最佳治疗方案，在治疗过程中也要进行合理的随访，尤其是耐受性不佳的患者，要及时发现不良反应，给予对症治疗或调整药物剂量。总体上，目前恩扎卢胺、达罗他胺等第二代ARi的毒副作用非常小；阿比特龙的毒副作用风险可能增加1.5倍，而多西他赛等化疗方案的毒副作用风险可能增加3-5倍。这些细节都是我们在临床决策中需要考虑的。
02
《肿瘤瞭望》：ARCHES、China ARCHES、ENZAMET等研究为mHSPC治疗提供了充分的循证医学证据。这些研究体现了NHT治疗mHSPC具有怎样的生存获益和生活质量改善？
汪磊教授：恩扎卢胺在不同阶段的前列腺癌中，均积累了丰富的循证医学证据，有非常严谨的临床研究支持。在mHSPC领域，已经报道了ENZAMET和ARCHES两项全球多中心3期研究。ENZAMET发起时间较早，主要在澳大利亚、新西兰等国家开展，当时的治疗标准主要为多西他赛化疗或第一代ARi比卡鲁胺；而ARCHES研究同样入组非常严格，并且与前者一样取得积极的阳性结果。其中，ENZAMET研究证实了恩扎卢胺＋ADT对比第一代ARi＋ADT的OS获益（HR 0.70），5年OS提高了10%（67%vs 57%）；而疾病进展风险降低60%（PFS HR 0.40）；ARCHES研究则证实了恩扎卢胺＋ADT对比安慰剂＋ADT的rPFS（NR vs 19.0个月；HR 0.63）和OS（NR vs NR；HR 0.66）获益，这些研究数据都是令人印象深刻的。
China ARCHES是在中国开展的多中心3期研究，主要用于恩扎卢胺在中国大陆的临床注册审批。研究结果显示达到主要终点：恩扎卢胺组的PSA进展风险显著降低87%（TTPP：HR 0.130，P＜0.0001），而rPFS作为次要终点也有显著改善（NR vs 19.4个月，HR 0.330），而且获益幅度大于全球ARCHES研究（rPFS HR 0.63）。
恩扎卢胺的安全性表现非常出色，临床试验中最常见的不良反应是疲劳，患者耐受性良好。在ARCHES研究中，恩扎卢胺＋ADT与ADT组的≥3级不良事件（24.3%vs 25.6%）、导致停药的不良事件（5.2%vs 7.2%）发生率相似，表明增加恩扎卢胺治疗并不增加不良反应。安全性、耐受性良好的同时，也带来了生活质量的维持或改善。ARCHES研究的患者报告结局（PRO）显示，恩扎卢胺组的HRQoL得到维持，尤其是严重疼痛（HR 0.82；P=0.0322）得到显著延迟，疼痛程度也得到显著缓解（HR 0.79；P=0.0209）。
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《肿瘤瞭望》：在真实世界中，恩扎卢胺等新型内分泌治疗是否得到充分应用？其安全性特征表现如何？
汪磊教授：如前所述，恩扎卢胺等NHT联合ADT已经积累了丰富的循证医学证据，可以用于低瘤负荷、高瘤负荷的mHSPC患者，是指南和临床实践所公认的标准治疗。然而，临床实践中，仍有大量的患者无法获得此类标准治疗，可能受到药物可及性、治疗的经济负担等诸多因素的影响。这种现象同样发生在欧美发达国家。一项来自日、美、欧7国的真实世界研究显示，仍有高达47%的mHSPC方案为单独ADT，而NHT和化疗分别为31%和19%，其中最常见NHT是阿比特龙（21%）和恩扎卢胺（8%）、阿帕他胺（2%）。2024年ASCO报道一项来自欧美和亚洲的真实世界研究则显示，从2017年到2023年，NHT的治疗比例从13%增加到了47%，单独使用ADT的比例从74%下降到36%，但NHT的治疗比例仍有较大的提升空间，尤其是亚洲mHSPC患者单独ADT治疗的比例仍高达62%。从这些真实世界研究中我们可以看到，全球不同地区的治疗存在巨大的差异，让更多mHSPC患者得到标准治疗仍然任重而道远。
关于真实世界的安全性问题，我个人的用药体验总体上非常好，当然用药过程中也遇到一些不良反应，但整体非常可控。对于NHT的应用，我们最为关注的是心血管疾病问题，包括一些真实世界的数据披露。一项针对3876例预存心血管疾病的晚期前列腺癌患者的回顾性分析发现，恩扎卢胺治疗患者的住院率比阿比特龙治疗患者低41%（OR 0.59）。此外，在真实世界中，疲劳仍是恩扎卢胺最为常见的不良事件；真实世界AQUARiUS研究，恩扎卢胺至少发生1次疲劳的风险显著更高（74%vs 45%，P=0.001），这与临床试验是一致的，但整体上疲劳的发生率区域平稳，可以进行临床干预而改善；此外，真实世界和临床试验中恩扎卢胺的癫痫发生率均小于1%，属于不太容易遇到的罕见不良事件。
04
《肿瘤瞭望》：目前，恩扎卢胺已经获批中国mHSPC适应症。该方案的获批对我国mHSPC的临床实践有怎样的重要意义？
汪磊教授：尽管ENZAMET、ARCHES等研究早已报道，但恩扎卢胺进入中国mHSPC领域的临床实践，我们期盼了很长时间。美国早在2012年就已经批准恩扎卢胺mCRPC的适应症，2019年批准mHSPC适应症。国内相对而言还是延迟了不少时间。过去十几年来，我们在参加ASCO、EAU、AUA等国际性会议中，很早就知道了这一新型治疗的优势，但迟迟没有进入国内。前几年恩扎卢胺已经在国内获批mCRPC、nmCRPC的适应症，此次国内获批mHSPC适应症，很好地补齐了国内治疗短板。中国临床医生能够更多地参照指南建议，为患者选择此类新型的标准治疗方案。
目前，中国的前列腺癌发病率正处于明显的上升趋势。由于初诊中晚期比例较高，而且新型治疗方案可及性不足，导致我国前列腺癌的整体5年生存率仍远低于欧美、日韩这些发达国家。恩扎卢胺在中国获批mCRPC、nmCRPC、mHSPC后，将构筑更加完整的治疗防线，这是我们非常喜闻乐见的。恩扎卢胺在高危局限性前列腺癌中的应用也在研究开展中，我们也期待能够获得积极结果。
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汪磊教授
主任医师，副教授，医学博士
北京大学吴阶平泌尿外科医学中心，北京大学首钢医院泌尿外科
主持省、市级等科研基金6项，以第一/通讯作者发表论文30余篇（含SCI 18篇）
获2023中国泌尿肿瘤微创手术优秀奖、2021中华医学科技奖三等奖、2021湖北省科学技术进步奖一等奖（共同完成人）、2021北京高校第十二届青年教师教学基本功比赛一等奖、2016首都优秀青年医生、2015第四届新视野国际青年泌尿外科医师腔镜技能比赛一等奖、2015首届全国中青年泌尿外科医师临床科研技能大赛一等奖，等。
社会任职（部分）：
中国抗癌协会泌尿系肿瘤专委会全国委员、第一、二届青委会副主委
中华医学会泌尿外科学分会青委会科普与传播学组委员
北京医学会泌尿分会青委、北京医学会肿瘤学分会青委
北京市抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会青委兼秘书
JCO中文版青年编委、Cancer Innovation青年编委，等
特别鸣谢：北京安斯泰来医药有限公司
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