近几来，PD(L)-1免疫检查点抑制剂（单独使用或与化疗联合使用）一直是无致癌驱动突变、PD-L1表达阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的首选疗法。HARMONi-2 III期研究表明，与帕博利珠单抗相比，一线依沃西单抗治疗可显著延长中位无进展生存期（PFS）。IASLC候任主席、同济大学附属东方医院周彩存教授在2024 WCLC介绍了HAROMNi-2试验的结果[1]。
近几来，PD(L)-1免疫检查点抑制剂（单独使用或与化疗联合使用）一直是无致癌驱动突变、PD-L1表达阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的首选疗法。HARMONi-2 III期研究表明，与帕博利珠单抗相比，一线依沃西单抗治疗可显著延长中位无进展生存期（PFS）。IASLC候任主席、同济大学附属东方医院周彩存教授在2024 WCLC介绍了HAROMNi-2试验的结果[1]。
HARMONi-2研究简介
根据2024 WCLC上公布的III期HARMONi-2试验（AK112-303；NCT05499390）的主要分析结果，对于PD-L1阳性晚期NSCLC患者，与帕博利珠单抗相比，依沃西单抗一线治疗可使疾病进展或死亡风险降低49%。依沃西单抗是一种针对PD-1和VEGF的新型双特异性抗体，前期已被证明在该人群中具有临床获益和安全性（1b/2期HARMONi-5试验）[2]。
HARMONi-2试验纳入ECOG体能状态（PS）评分为0或1、PD-L1 TPS≥1%的IIIB至IV期晚期NSCLC患者，排除接受过系统性治疗、EGFR突变或ALK重排的患者。研究将398名患者按1:1的比例随机分配接受依沃西单抗（20mg/kg，每3周一次[Q3W]）或帕博利珠单抗（200mg，Q3W）治疗。治疗持续长达24个月或临床获益丧失或毒性不可接受。患者按临床分期（IIIB/C vs.IV期）、组织学类型（鳞状vs非鳞状）和PD-L1 TPS（≥50%vs.1%-49%）分层。研究的主要终点是按照RECIST 1.1标准通过盲法IRRC确定的PFS。次要终点包括总生存（OS）、研究者评估的PFS、ORR、缓解持续时间（DOR）、至缓解时间（TTR）和安全性。生活质量作为探索性终点。
疗效数据
在8.67个月的中位随访期内，依沃西单抗治疗患者的中位PFS为11.14个月（95%CI:7.33-不可估计[NE]），而帕博利珠单抗治疗患者的中位PFS为5.82个月（95%CI:5.03-8.21）（分层HR=0.51；95%CI:0.38-0.69；P<0.0001）。依沃西单抗和帕博利珠单抗的9个月PFS率分别为56%（95%CI:47%-64%）和40%（95%CI:32%-48%）。“这是第一项随机III期研究证明与帕博利珠单抗相比，新药在晚期NSCLC中的疗效有显著改善，”该研究的主要作者、上海市东方医院周彩存教授在数据介绍中表示。
主要终点：IRRC评估的PFS
无论肿瘤PD-L1表达或组织学类型，依沃西单抗治疗组的PFS都有所改善。对于PD-L1肿瘤比例评分（TPS）介于1%~49%和≥50%的患者，分层HR分别为0.54（95%CI:0.37-0.79）和0.46（95%CI:0.28-0.75）。鳞癌和非鳞癌患者的HR分别为0.48（95%CI:0.31-0.74）和0.54（95%CI:0.36-0.82）。亚组分析显示，临床IIIB/C期患者（HR=1.01；95%CI:0.29-3.51）是唯一未从依沃西单抗中获益的人群。
关键亚组PFS分析
其他结果表明，依沃西单抗的ORR高于帕博利珠单抗，两组的ORR分别为50%（95%CI:42.8%-57.2%）和38.5%（95%CI:31.7%-45.6%），DCR分别为89.9%（95%CI:84.8%-93.7%）和70.5%（95%CI:63.7%-76.7%），中位DoR均未达到。
ORR、DCR和DoR
在报告时OS数据尚不成熟，未达到所需的事件数，数据将在将来报告。
安全性结果
依沃西单抗的安全性与先前的研究一致，耐受性良好，包括鳞状NSCLC患者。不良反应（AE）发生率较高的主要是蛋白尿、高血压和实验室结果异常等。
安全性
接受至少一剂依沃西单抗的患者（n=197）中29.4%发生了≥3级TRAE。总体TRAE导致1.5%的患者停用依沃西单抗，0.5%的患者死亡。在鳞状NSCLC人群（n=90）中，22.2%的患者发生≥3级TRAE；2.2%的患者因TRAE而停用依沃西单抗，并且该亚组中没有TRAE导致死亡。
关于免疫相关不良反应（irAE），29.9%接受依沃西单抗治疗的患者发生irAE（≥3级，7.1%），但没有导致治疗停止或死亡。47.7%接受依沃西单抗治疗的患者发生可能的VEGF相关AE（≥3级，10.2%）。依沃西单抗组中2名非鳞状NSCLC患者发生3级出血。
免疫治疗相关AE和可能的抗VEGF治疗相关AE
根据EORTC QLQ-C30，依沃西单抗组相比对照组的“整体健康状况恶化时间”似乎相当，甚至数值上更佳，分别为未达到中位值（95%CI:9.63-NE）和9.92个月（95%CI:8.02-NE）（分层HR=0.92；95%CI:0.63-1.33）。
整体健康状况EORTC QLQ-C30量表
试验结论
报告指出，依沃西单抗有望成为驱动基因阴性、PD-L1表达阳性晚期NSCLC患者的新型一线治疗药物。
参考文献：
1.Zhou C，Chen J，Wu L，et al.Phase 3 study of ivonescimab(AK112)vs.pembrolizumab as first-line treatment for PD-L1-positive advanced NSCLC:HARMONi-2.Presented at:2024 IASLC World Conference on Lung Cancer;September 7-10，2024;San Diego，California.Abstract PL02.04.
2.Wang L，Luo Y，Ren S，et al.A phase 1b study of ivonescimab，a programmed cell death protein-1 and vascular endothelial growth factor bispecific antibody，as first-or second-line therapy for advanced or metastatic immunotherapy-naive NSCLC.J Thorac Oncol.2024;19(3):465-475.doi:10.1016/j.jtho.2023.10.014
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