近期，多个免疫检查点抑制剂（ICI）方案在新辅助治疗、辅助治疗和围手术期治疗中获得监管部门批准，这改变了可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗模式。基于KEYNOTE-671研究，围手术期帕博利珠单抗方案已获批用于II、IIIA或IIIB期(T3-4N2)可切除NSCLC，那么这种方案现在是否是可切除II/III期NSCLC的标准治疗方案，无论PD-L1/EGFR/ALK状态如何？Harold C.Simmons综合癌症中心的Dr.Sheena Bhalla、Dr.David Nelson和Dr.David Gerber针对这一问题分享见解。
近期，多个免疫检查点抑制剂（ICI）方案在新辅助治疗、辅助治疗和围手术期治疗中获得监管部门批准，这改变了可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗模式。基于KEYNOTE-671研究，围手术期帕博利珠单抗方案已获批用于II、IIIA或IIIB期(T3-4N2)可切除NSCLC，那么这种方案现在是否是可切除II/III期NSCLC的标准治疗方案，无论PD-L1/EGFR/ALK状态如何？Harold C.Simmons综合癌症中心的Dr.Sheena Bhalla、Dr.David Nelson和Dr.David Gerber针对这一问题分享见解。
近年来，多种可切除NSCLC的新治疗方案涌现。就在5年前，辅助（或新辅助）铂类化疗是早期NSCLC手术治疗的唯一药物疗法。此后的几年中，靶向疗法（包括EGFR和ALK抑制剂）在驱动基因阳性的肿瘤已切除患者后获得批准。另外，在手术前、手术后或手术前后使用含ICI方案已显示出良好的结果，并在更广泛的人群中获得了监管部门的批准（表格）[1-6]。在这些治疗方案中，KEYNOTE-671研究中采用的抗PD-1药物帕博利珠单抗围手术期化疗/免疫方案因其成熟的随访、已证实的疗效和易于实施而脱颖而出。
表1.可切除NSCLC患者的ICI试验
在KEYNOTE-671试验中，近800名II、IIIA或IIIB期NSCLC患者被随机分配接受4个周期的新辅助帕博利珠单抗+顺铂化疗或安慰剂+顺铂化疗，然后进行手术切除。随后，受试者在1年内接受最多13个周期的辅助帕博利珠单抗或安慰剂治疗。经过超过36个月的中位随访，帕博利珠单抗组的总生存（OS）（HR=0.72；P=0.005）、无事件生存（EFS）（47个月vs 18个月）和病理完全缓解率（18%vs 4%）显著改善[7]。KEYNOTE-671方案已于2023年10月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，无PD-L1表达要求，不排除EGFR突变或ALK阳性癌症患者，可广泛应用于可切除的肺癌病例[4]。尽管如此，在为计划接受手术的II期或III期NSCLC患者选择此疗法之前，值得考虑一些关键点。
手术机会
在KEYNOTE-671中，接受新辅助治疗的患者中约有20%没有进行手术，这一比例与其他新辅助治疗和围手术期研究相当[8-10]。最常见的原因包括不良事件、疾病进展或医生决定[7]。在我们能够可靠地预测哪些患者会属于新辅助治疗后无法手术的这类患者之前，肿瘤学家和胸外科医生必须为每位患者制定个性化的围手术化疗/免疫治疗决策。
相对获益
尽管KEYNOTE-671帕博利珠单抗组的所有亚组均显示出EFS改善，但具有某些肿瘤特征的患者似乎获得了最大的益处。与可手术NSCLC治疗的一般情况一样，III期（试验中占60%）患者的EFS改善程度（HR=0.54）大于II期患者（HR=0.65）。此外，与其他化疗/免疫疗法试验类似，PD-L1表达与疗效高低相关（PD-L1≥50%患者的HR=0.42；PD-L1<1%患者的HR=0.77）。对于被认为并发症风险高的患者，以上疗效差异可能会影响临床决策。
其他治疗方案的可用性
与其他围手术期化疗/免疫疗法III期试验不同，EGFR和ALK变异NSCLC患者符合KEYNOTE-671的入组条件，因此被纳入监管部门批准。但是，分子检测并非强制要求，KEYNOTE-671研究也没有能力评估这些患者亚组。此外，EGFR/ALK阳性NSCLC患者进行辅助靶向疗法有显著获益（奥希替尼实现OS获益：HR=0.49；阿来替尼有无病生存[DFS]获益：HR=0.24；P<0.0001）。EGFR/ALK阳性NSCLC病例在晚期阶段治疗中对免疫疗法的治疗反应通常较差，并且奥希替尼与免疫检查点抑制剂一起使用或邻近给药会造成较高的肺毒性风险。
因此，EGFR/ALK阳性NSCLC病例的合理治疗策略可能是提前进行分子检测，并考虑辅助靶向治疗而不是围手术期化疗/免疫治疗[11]。
临床毒性和经济毒性
不同于传统化疗和分子靶向治疗毒性的范围有限且时间明确，免疫相关不良事件可能影响几乎任何器官系统，并且可能发生在免疫治疗期间的任何时间点，有时甚至在免疫治疗用药结束之后。事实上，在KEYNOTE-671试验中，大约一半的自身免疫毒性首次出现在辅助治疗阶段。再加上1年辅助免疫治疗的高昂费用（估计超过90，000美元），这些风险凸显了KEYNOTE-671以及其他所有胸部恶性肿瘤围手术免疫治疗研究的重大局限性：这些试验均未检验新辅助免疫阶段和辅助免疫阶段的单独获益，因而增加了过度治疗的风险[12，13]。鉴于围手术期免疫治疗将广泛应用，我们有责任为患者和社会回答这个持续存在的关键问题。
结束语
围手术期化疗/免疫治疗为可切除NSCLC的治疗策略进一步增加选项。实现对每位患者的最佳管理需要多学科讨论以及精心整合肿瘤特征和患者偏好。未来的临床试验有望解决当前的知识空白，需要比较围手术期免疫治疗方案中新辅助阶段和辅助阶段各自的获益（从而尽量降低过度治疗的风险）。
参考文献
1.U.S.Food and Drug Administration.FDA approves neoadjuvant nivolumab and platinum-doublet chemotherapy for early-stage non-small cell lung cancer.Updated March 2，2022.Accessed September 18，2024.?https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-neoadjuvant-nivolumab-and-platinum-doublet-chemotherapy-early-stage-non-small-cell-lung.
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3.U.S.Food and Drug Administration.FDA D.I.S.C.O.Burst Edition:FDA approval of Keytruda(pembrolizumab)as adjuvant treatment for non-small cell lung cancer.Updated March 1，2023.Accessed September 18，2024.?https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-disco-burst-edition-fda-approval-keytruda-pembrolizumab-adjuvant-treatment-non-small-cell-lung.
4.U.S.Food and Drug Administration.FDA approves neoadjuvant/adjuvant pembrolizumab for resectable non-small cell lung cancer.Updated October 16，2023.Accessed September 18，2024.?https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-neoadjuvant-adjuvant-pembrolizumab-resectable-non-small-cell-lung-cancer.
5.U.S.Food and Drug Administration.FDA approves neoadjuvant/adjuvant durvalumab for resectable non-small cell lung cancer.Updated August 15，2024.Accessed September 18，2024.?https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-neoadjuvantadjuvant-durvalumab-resectable-non-small-cell-lung-cancer.
6.Edge SB，Byrd DR，Comptom CC，Fritz AG，Greene FL，Trotti A(eds).?AJCC Cancer Staging Manual.7th ed.New York:Springer;2010.
7.Wakelee H，Liberman M，Kato T，et al;KEYNOTE-671 Investigators.Perioperative pembrolizumab for early-stage non-small-cell lung cancer.?N Engl J Med.2023;389(6):491-503.
8.Forde PM，Spicer J，Lu S，et al;CheckMate 816 Investigators.Neoadjuvant nivolumab plus chemotherapy in resectable lung cancer.?N Engl J Med.2022;386(21):1973-1985.
9.Heymach JV，Harpole D，Mitsudomi T，et al;AEGEAN Investigators.Perioperative durvalumab for resectable non-small-cell lung cancer.?N Engl J Med.2023;389(18):1672-1684.
10.Cascone T，Awad MM，Spicer JD，et al;CheckMate 77T Investigators.Perioperative nivolumab in resectable lung cancer.?N Engl J Med.2024;390(19):1756-1769.
11.Ahn MJ，Cho BC，Ou X，et al.Osimertinib plus durvalumab in patients with EGFR-mutated，advanced NSCLC:a phase 1b，open-label，multicenter trial.?J Thorac Oncol.2022;17(5):718-723.
12.CADTH.Atezolizumab(Tecentriq).In?CADTH Reimbursement Reviews and Recommendations:Atezolizumab(Tecentriq).Ottawa，ON:Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health;2022.
13.Mittendorf EA，Burgers F，Haanen J，Cascone T.Neoadjuvant immunotherapy:leveraging the immune system to treat early-stage disease.Am Soc Clin Oncol Educ Book.2022;42:1-15.
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