研究概况

　　对于有明确分子特征的转移性非小细胞肺癌（mNSCLC），靶向药物单药治疗能够获得很高的总缓解率（overall response rate，ORR）。无进展生存期（PFS）的大幅提高以及良好的获益-风险比，是这些药物获得批准用于治疗NSCLC的基础。

　　这项研究对2003年以来的14项转移性NSCLC相关临床试验、共计12567例患者进行了分析，结果显示，ORR与PFS的相关性很高，R2值可达0.89。研究者认为，针对特定分子亚群的mNSCLC，靶向治疗若能够显著改善ORR，也有可能显著改善PFS。因此，ORR可以作为PFS的潜在替代指标。

　　不过，研究也发现，PFS和ORR均与总生存期（OS）无关。OS与ORR的相关性R2为0.12，WLS（加权最小二乘法）斜率=0.05；OS与PFS的相关性R2=0.1，WLS斜率=0.1。不过较大的临床试验在OS和替代终点之间的相关性似乎更好些。在超过500人的临床试验中，OS与ORR的相关性R2值分别为0.33。

　　研究者认为，在临床试验条件下，ORR与PFS之间存在显著相关性。

　　支持方观点：

　　纽约斯隆凯特琳纪念癌症中心的胸外科主任Mark G. Kris博士认为，荟萃分析的结果并不出乎意料，令人非常欣慰，因为FDA已基于RR批准了许多药物，这些药物包括ALK抑制剂ceritinib，其正是基于治疗NSCLC的总RR在今年早些时候获得FDA加速批准，同样还有crizotinib，2011年加速获批。

　　研究的发起人哥伦比亚大学医学中心的Lawrence H. Schwartz博士认为，尽管RR为疗效提供了一个客观、可衡量的、高重复性的早期指征，但仍存在着很大的改进空间，挑战当前缓解概念的时机到了。目前的缓解概念并没有适时纳入细胞生长抑制剂治疗的缓解、缓解的深度、或其他缓解类型等概念，就像影像学上肿瘤密度减轻虚化，但肿瘤并未真正消失那样。索拉非尼在肾细胞癌中的应用就是一个经典的例子，索拉非尼在肾癌中的PFS获益显著，但其RR仅为2%。此外，人们所提出的RR阈值也是相当武断的。容积CT或许可作为一个代替指标，VOL-PACT试验正在对此进行研究。

　　反对方观点：

　　替代终点的说法在其他领域遭到了反对。

　　来自梅奥诊所、肿瘤临床试验联盟的Edith Perez博士认为，肺癌应从乳腺癌中吸取教训。“不管我们谈论哪种癌症，患者最关心的始终是生存期，看看乳腺癌病理完全缓解就知道了，它完全不等同于无病生存。”

　　为Perez博士的话做注脚，由于未证实早期的PFS改善并未转化为总生存期获益，贝伐单抗申请用于乳腺癌治疗的加速获批以失败告终。在NSCLC中，针对表皮生长因子受体（EGFR）的靶向药物吉非替尼能达到一定肿瘤缓解率，因此曾加速获批，但随后的两项临床试验均未能证实生存获益，因此最终针对此适应证的用药批准被撤回。

　　对于上述反对的意见，Kris博士认为上述这个例子可能不适用于接受分子靶向药物治疗的人群。由于试验设计的交叉性，现在总生存率的差异越来越难达到了，因此，ALK抑制剂的临床试验完全有可能得不到这种差异结果。例如Blumenthal报告的这项研究中，PFS和ORR均与OS无关。