编者按：江山代有才人出，各领风骚数百年。新一代ALK抑制剂的问世，使得ALK阳性晚期NSCLC药物治疗的队伍越来越壮大。每一代药物都走过了不同时期的临床前研究、临床研究和临床实践等成长过程，如同每个人经过童年、少年的学习成长，到了成年参加工作后，逐渐成为家庭支柱和社会栋梁。作为ALK抑制剂家族的“次子”，塞瑞替尼也有一部属于自己的“成长奋斗史”。
塞瑞替尼经历了哪些重要的临床研究，开始在中国大陆地区获批上市，并顺利进入医保目录？解放军总医院第五医学中心肺部肿瘤科刘晓晴教授做客本期“ALK风云录”，将介绍塞瑞替尼在药物机制层面的匠心设计，给药方案的改良优化以及临床实践的应用策略等。希望“风华正茂”的塞瑞替尼，在全面走进中国临床实践中，能够更好地造福肺癌患者。
刘晓晴教授访谈
《IOF》：第1代ALK抑制剂耐药问题已经受到临床广泛关注，塞瑞替尼作为第2代ALK抑制剂，其作用机制有了怎样的改进？
刘晓晴教授：塞瑞替尼是中国CFDA批准的第一个进入国内临床的2代ALK抑制剂，和1代ALK抑制剂克唑替尼比较，塞瑞替尼在作用机制上的几个特点体现别出心裁的改良进步：
第一，塞瑞替尼通过血脑屏障的能力更强，对颅内转移患者治疗效果更好。
第二，塞瑞替尼和间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma kinase， ALK）的结合作用更强，比克唑替尼增强了20倍，比艾乐替尼增强了12倍，可以更有效地减少ALK基因重排等致癌驱动。
第三，塞瑞替尼药物结构的优化改进使其对许多ALK看门基因突变导致的耐药也有很好的抑制作用，从而降低耐药或延缓耐药发生。特别是像ALKL1196M，塞瑞替尼中位IC50（nmol/l）为9.3。
《IOF》：从ASCEND-4研究中可以看到，塞瑞替尼在一线治疗ALK阳性晚期NSCLC，患者的生存获益明显改善。请您介绍一下塞瑞替尼在ALK阳性晚期NSCLC一线治疗相关研究中的进展和数据。
刘晓晴教授：ASCEND-4的一线中位PFS达到16.6个月，其中无脑转移人群的中位PFS达26.3个月。但这仅仅是750mg空腹的数据，更好的数据源自ASCEND-8，探索塞瑞替尼450mg随餐在ALK+NSCLC人群中的疗效和安全性。全年报出的数据表明，450mg随餐能够显著提高患者的依从性和药物用量，并且能够看到疗效上有进一步获益的趋势。在今年的ESMO上，这一研究的后续数据显示，750mg空腹组和600mg 随餐组的中位PFS都已经达到，但450mg随餐组仍在进一步的随访中。
《IOF》：第1代ALK抑制剂上市至今也有近十年了，我们在临床实践中可以看到很多患者发生耐药。在克唑替尼耐药进展后可选择化疗，或者替代为2代ALK抑制剂等不同序贯治疗方案。您如何考虑序贯方案的选择和优化？
刘晓晴教授：从第一个ALK抑制剂克唑替尼2011年在美国上市，短短几年时间之内我们看到有更多的二代甚至三代ALK抑制剂都已经上市了，或正在进行临床试验。面对更多、且疗效更强的后代ALK抑制剂，应该注意的是为了让患者能够获得更长久的总生存，全程管理至关重要！所以要有合理的用药选择，根据疗效：ORR、PFS、OS；安全性、生活质量；药物可及性、药物经济学；证据级别、批准的适应症；耐药后的分子改变等因素进行精细、精准地选择，在此基础上对几代ALK-TKI合理排兵布阵，提出最佳治疗策略。
一项法国真实世界数据显示，起始克唑替尼治疗后的中位OS为16.6个月。为了分析克唑替尼治疗进展后不同治疗策略的作用，研究者将患者分为3组：只接受最佳支持治疗（BSC，105例）、二代ALK抑制剂以外的药物（74例）、二代ALK抑制剂（84例）。结果显示二代ALK抑制剂治疗组中75%的患者首选了塞瑞替尼。在接受二代ALK抑制剂的患者中，中位OS达到惊人的89.6个月，显著长于使用二代ALK抑制剂以外的药物（28.2个月）和BSC（19.6个月）（P＜0.001）。这些来源于真实世界的病例数据，提示我们在克唑替尼进展的后线治疗选择中，塞瑞替尼等2代ALK抑制剂的序贯治疗可以为患者带来长期的生存获益。
专家简介
刘晓晴教授
解放军第307医院全军肿瘤中心肺部肿瘤科 主任医师、教授，博士生导师。
承担国家科技部重大专项、首都医学发展基金、首都临床特色医疗等课题。近5年以通讯作者（第一作者）在国内外专业期刊发表论文100余篇，参编著书13部。获得国家科学技术一等奖一项、军队医疗成果一等奖两项、华夏医学二等奖一项。参与国家卫计委 《原发性肺癌诊疗规范》，《中国晚期原发性肺癌诊疗专家共识》，《中国肺癌脑转移诊治专家共识》，《中国表皮生长因子受体基因突变和间变淋巴瘤激酶融合基因阳性非小细胞肺癌诊断治疗指南》，《肿瘤相关性贫血临床实践指南》等制定。
CSCO理事会理事；CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员；中国抗癌协会肺癌专业委员会委员；精准医学与肿瘤康复专业委员会副主任委员；中国老年肿瘤专业委员会肺癌分委会常委；中国抗癌协会化疗专业委员会委员；中国药学会抗肿瘤药物专业委员会委员；中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会常委；全军放射肿瘤治疗学专业委员会委员；CSCO肿瘤生物标志物专家委员会委员；中央军委保健专家等。
《中国肺癌杂志》、《临床肿瘤学杂志》、《国际肿瘤学杂志》 、《肿瘤研究与临床》、《临床防治与研究》、《临床肿瘤学论坛》、《肿瘤医学论坛》 、JTO中文版杂志编委。
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