《肿瘤瞭望》：您如何评价IMpassion130在本次ASCO上的更新数据？

 

殷咏梅教授：ASCO刚刚报道了IMpassion130的第二次OS中期分析的结果，结果显示截止到2019年1月2日，阿替利珠单抗+白蛋白组仍有9%的患者正在治疗中，而紫杉醇单药组有3%患者正在治疗中，ITT人群中，阿替利珠单抗治疗组的OS仍然是21.0个月，对照组为18.7个月，p值为0.078，仍未有统计学差异，而PD-L1+人群中，阿替利珠单抗治疗组OS仍然是25个月，对照组比第一次OS分析有所提高，为18个月，两组人群之间的绝对差异仍然有7个月，总体来看跟第一次分析的结果比较一致，仅有PD-L1人群才能从阿替利珠单抗的治疗中获益，PD-L1+人群研究组vs对照组的两年OS率为51% vs 37%，可以说IMpassion130是第一个使三阴性乳腺癌的OS突破两年的三期研究。

 

 

除了第二次OS分析数据的报道，此次ASCO还更新了安全性的数据以及新发表了患者报告的结局（PRO）的数据。安全性数据与初次报道的结果一致，没有累积性的毒性以及新的安全性信号发生，免疫介导的皮疹和甲状腺功能减退是仅有的发生率超过5%的特别关注的不良事件。这也充分表明了阿替利珠单抗免疫治疗可以给患者带来非常好的获益风险比。

 

今年ASCO的大会主题是“关爱每一位患者，向每一位患者学习”（Caring For Every Patient，Learning Form Every Patient）也就是我们常说的“以人为本，以患者为中心”。临床上除了关注药物的研究数据，患者本身的状态和感受也是非常重要的事情，之前的很多的研究都仅仅从研究者的角度去客观评估患者获益和风险，应用的都是影像、病理等非常客观的手段，往往忽视了患者的本身感受，随着医药行业的发展以及患者教育水平和生活水平的持续改善，患者对于治疗的要求和参与感也越来越高，因此，从患者的角度来报告治疗的感受也变得非常重要，药审机构特别是FDA对于PRO也出台了一系列的要求和规范，我们看到近年来，越来越多的注册临床都包含PRO数据，这次大会除了IMpassion130之外，Katherine和SOLAR-1都发表了PRO数据，足以说明目前这方面数据的重要性。IMpassion130的PRO结果表明，阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇与安慰剂联合白蛋白紫杉醇相比，患者的耐受性相当，在整个治疗过程中，患者的生活质量、身体和社会角色的功能跟基线相比均没有显著的变化，再次印证了阿替利珠单抗的良好的获益风险比。

 

《肿瘤瞭望》：您如何看待目前免疫治疗在乳腺癌领域的研究现状？

 

殷咏梅教授：就在ASCO会前，默克公司发布了mTNBC二三线Pembrolizumab单药对比化疗Keynote119研究失败的消息，给我们的提示是免疫单药在乳腺癌领域目前尚无法取代化疗，如何通过现有的或者新的治疗药物和手段，将乳腺癌这种相对“偏冷”的肿瘤转化成可以很多地从免疫治疗中获益的“热”肿瘤是我们乳腺癌免疫治疗所面临的最关键的问题，从现有的经验来看联合白蛋白紫杉醇的IMpassion130研究已经取得可喜的结果，在其他方面也进行了很多初步的探索，ASCO发布了一篇MEK抑制剂cobimetinib联合紫杉和阿替利珠单抗一线治疗mTNBC的研究，整体的ORR只有32%，但PD-L1+仍然显示出了更好的获益38% vs 20%。相比较来说今年AACR（美国癌症研究协会年会）上报道的紫杉（紫杉醇或白蛋白紫杉醇）联合阿替利珠单抗的基础上再联合AKT抑制剂Ipatasertib的Ib期研究结果非常让人振奋，三药联合一线治疗TNBC的ORR率达到了73%（19/26），而且肿瘤缓解独立于PD-L1和PIK3CA/AKT1/PTEN状态，预示着AKT抑制剂与免疫治疗可能有更好的协同作用，给三阴性乳腺癌的治疗带来了新的希望，当然需要进一步三期临床研究的验证。

 

除了阿替利珠单抗，其他免疫检查点抑制剂也在这次大会上有数据发布，比较有意思的一个研究是纳入了28例患者的pembrolizumab联合紫杉醇或卡培他滨一线或二线治疗mTNBC的研究，紫杉醇和卡培他滨联合治疗组的ORR分别是23%和43%，PFS分别是3.0个月和5.7个月，似乎预示着卡培他滨跟pembrolizumab联合有更好的协同效应，当然更多的卡培他滨联合免疫治疗的数据我们可以等待IMpassion132的结果的发表。

 

大会上也发布了我国江泽飞教授和宋尔卫教授团队合作的二期单臂临床研究：PD-1单抗SHR-1210联合阿帕替尼治疗mTNBC的研究，患者分成阿帕替尼持续治疗组和间歇治疗组，入组的34例患者中大多数接受过针对mTNBC的既往治疗（76.5%），研究结果发现47.4%的阿帕替尼持续治疗组的患者获得了ORR，而间歇治疗组没有患者达到ORR。这个研究给我们未来的探索方向增加了新的思路，值得进一步大规模临床研究的验证。

 

乳腺癌是免疫原性较低的癌种，只有少部分乳腺癌患者能从免疫治疗种获益。亟待选择更好的biomarker来筛选免疫治疗优势人群。我们团队日前进行了一项基因测序研究，比较了TCGA平台的数据与我们试验组的数据。研究分析发现乳腺癌中HR阴性相对于HR阳性患者具有更高的插入/缺失突变发生率；插入/缺失突变伴随更高的TMB、新抗原表达水平以及更高的基因组不稳定性。插入/缺失突变是乳腺癌免疫治疗优势人群潜在的biomarker，亟待后续更多广泛深入的研究来印证其临床价值。

 

国内目前已经上市了5种PD-1/PD-L1单抗，均未有研究结果证实化疗联合免疫治疗在三阴乳腺癌治疗中的有效性，目前进展最快的是阿替利珠单抗的IMpassion131研究，对于不可手术的局部晚期或者转移性乳腺癌患者以2：1的比例随机接受一线阿替利珠单抗联合紫杉醇对比安慰剂联合紫杉醇治疗，近20家医院一起参与了这个全球多中心的研究，希望这一研究能尽快完成入组，在中国早日上市，惠及三阴性乳腺癌患者。

 

附：IMpassion131研究已启动中国中心名单

 

专家简介

 

殷咏梅

教授，主任医师，博导

南京医科大学第一临床医学院副院长

中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事

CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员

CSCO智慧医疗专家委员会副主任委员

中国医师协会精准医疗乳腺癌专业委员会副主任委员

中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会副主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究委员会常委