乳腺癌内分泌治疗的现行方案

　　（1）St Gallen 2013主张绝经前乳腺癌TAM治疗5年；绝经后乳腺癌TAM治疗5年或5年以上，或AI治疗5年，或先AI后TAM治疗，或先TAM治疗后转AI治疗；（2）ASCO 2014主张绝经前乳腺癌TAM治疗5~10年；绝经后乳腺癌AI治疗5年，或TAM治疗5~10年，或TAM治疗5年转AI治疗5年。

　　乳腺癌的辅助内分泌治疗时间？

　　（1）他莫昔芬治疗时间

　　EBCTCG试验已经证实他莫昔芬治疗5年的效果明显优于1年和2年治疗。ATLAS试验比较ER阳性乳腺癌的10年他莫昔芬组和5年他莫昔芬组，结果认为对于适用他莫昔芬的患者，其标准疗法应为治疗10年而非5年。aTTom的III期随机试验完善并证实了ATLAS试验结果。MA-17试验表明TAM扩展辅助来曲唑（Letrozole）使乳腺癌转移率、复发率下降。

　　aTTom试验（论证他莫昔芬辅助治疗能否使患者获益更多）和ATLAS试验（论证他莫昔芬辅助治疗时间应该长还是短），试验揭示了哪些乳腺癌患者应采取5年治疗，哪些乳腺癌患者采取10年治疗。

　　（2）AI治疗时间

　　芳香化酶抑制剂（AI）的时间？关于5年以上AI治疗的信息很少，目前正在进行的试验有：MA17R、NSABP B42、IDEAL、ABCSG-16。

　　如何选择适合长期或短期治疗的患者？

　　支持长期内分泌治疗的因素包括：高危诊断、没有毒性或毒性有限、无危及生命的合并症、年纪较轻、患者偏好、生物标志物显示乳腺癌晚期复发。

　　最佳内分泌治疗时间为（1）5年以上他莫昔芬治疗或他莫昔芬扩展辅助AI治疗；（2）AI治疗5年效果有待观察；（3）研究显示多分子检测可预测晚期复发，但不知道能否预测长期治疗获益。在晚期复发的分子检测方面，乳腺癌指标（BCI）越低，0~5年和5年以上的无远处复发生存期（DRFS）越高， PAM50复发风险评分可用于识别复发风险。

　　辅助内分泌治疗绝经前乳腺癌的关键问题

　　（1）乳腺癌TAM治疗时，OFS起到什么作用（SOFT 和E3193试验）；（2）OFS治疗乳腺癌时，AI起到什么作用（SOFT、TEXT和ABCSG12试验）；（3）乳腺癌联合内分泌治疗时，化疗有何作用（PERCHE试验）。

　　他莫昔芬和依西美坦试验（TEXT）及卵巢抑制试验（SOFT）比较两种药物治疗联合卵巢抑制治疗绝经前早期乳腺癌的效果。依西美坦（Exemestane）联合卵巢抑制能否成为绝经前妇女的新辅助治疗选择？试验证明依西美坦+卵巢抑制可延长无病生存期（DFS）。TEXT 和SOFT 联合分析比较了EXE+OFS vs TAM+OFS。DFS：HR（95%CI）=0.72（0.60-0.85），P=0.0002；BCFI：HR（95% CI）=0.66（0.55-0.80），P<0.0001；DDFI：HR（95% CI）=0.78（0.62-0.97），P=0.02；OS：HR（95% CI）=1.14（0.86-1.51），P=0.37；中位随访时间为5.7年。

　　SOFT试验比较依西美坦/他莫昔芬+卵巢抑制与单用依西美坦/他莫昔芬治疗效果。结果显示TAM+OFS vs TAM 降低19%复发率（P=0.09）；E+OFS vs TAM降低36%复发率，5年BCFI>90%。即依西美坦/他莫昔芬联合卵巢抑制降低绝经前ER和/或PR阳性的乳腺癌复发，但没有产生显著的DFS收益。卵巢功能抑制和他莫昔芬联合治疗不改善患者生存获益 。

　　绝经前ER阳性患者的最佳治疗方法是哪种？

　　在1999~2006年进行的ABCSG12试验比较了TAM或阿那曲唑（Anastrozole）对于ER阳性I～II期乳腺癌患者的疗效。研究结果显示，二者在DFS和OS方面均无统计学差异。

　　绝经前乳腺癌的辅助内分泌治疗方法，以下几种治疗方式证明有效。（1）TAM 5~10年；（2）TAM治疗5年然后AI 治疗5年（MA-17）；（3）OFS+TAM；（4）OFS+AI；（5）对低危患者来说TAM单用5~10年足够；（6）已经化疗、或多处淋巴转移、或35岁以下的高危患者考虑采用OFS+TAM或OFS+AI方案；（7）基于OFS的治疗时间不确定；（8）应对药物毒性和效果进行长期随访。

　　内分泌治疗依从性好坏的影响

　　内分泌治疗的作用和依从性问题引起关注。相关长期口服治疗依从性方面的新研究论文显示：“尽管使用他莫昔芬治疗有积极疗效，但是许多妇女仍然停止服用他莫昔芬，因药物副作用所致的潮热、性欲降低和关节炎疼痛，长期使用可引发凝血和子宫内膜癌。早期内分泌治疗的药物并发症导致药物停用。他莫昔芬依从性影响乳腺癌复发及死亡风险。 <http://www.baidu.com/link?url=yAomckcggXx426e59PvpCN64SECNLBv_FfyWW93Y4DvxQg_g6v0mps6hnbhi8qJBcyRkEp6MGlQWWo9s1_V2yoC7BOME_U3tZkASaF4_OAm>

　　内分泌治疗的下一步发展方向？

　　实现最佳内分泌治疗需要解决以下问题：（1）找出ER、PR以外的预测标志；（2）找出内分泌治疗耐药的信号通路；（3）优化宿主体内环境，即提高身体质量指数（BMI）；（3）检测药物长期使用的毒性和效果；（4）推广高危患者的内分泌预防策略。

　　如何克服乳腺癌内分泌治疗耐药？内分泌治疗耐药与ER突变有关，ESR1突变在原发ER+乳腺癌中少见，而转移乳腺癌中较多。克服耐药的方法有以下几种：（1）依维莫司（Everolimus）；（2）P13K/mTOP 抑制剂；（3）表观遗传调节剂-比如组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂entinostat；（4）CDK4/6抑制剂-palbociclib；（5）FGER抑制剂（6）SERDs（8）生物标志物指导下序贯使用内分泌药物。