编者按：HER2低表达乳腺癌大约占整体乳腺癌患者的45%~55%。目前临床上仍将这类患者归入HR+/HER2-或三阴性乳腺癌行列中。近来，一些新的研究开始关注此类乳腺癌的生物学特征和患者预后，且DS8201在HER2低表达人群的1/2期临床试验中取得了积极的疗效数据，为此类患者的精准治疗开启了新的篇章。《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤王碧芸教授主持圆桌讨论会，与中国医科大学附属第一医院石晶教授、北京大学肿瘤医院严颖教授和复旦大学附属肿瘤医院杨犇龙教授探讨了HER2低表达乳腺癌的相关研究进展。

 

 

王碧芸教授：非常高兴参加本次圆桌会议，我们有幸邀请了几位青年才俊一起来探讨HER2低表达乳腺癌的相关问题，这是一类与我们传统病理分型不太一样的乳腺癌。首先，我们请杨教授介绍一下HER2低表达乳腺癌的定义。

 

杨犇龙教授：HER2低表达乳腺癌走进临床视野的时间并不长，去年发表在Lancet Oncol杂志上的一项汇总分析，比较了HER2低表达与HER2零表达乳腺癌的临床和分子特征，从而引起了大家对此类乳腺癌的关注。目前关于HER2低表达乳腺癌的定义十分清晰，根据2021版的CBCS指南，HER2低表达乳腺癌是指HER2免疫组化检测（IHC）为“1+”，或者IHC“2+”且原位杂交检测（ISH）为阴性。

 

ΔASCO/CAP HER2检测指南

 

王碧芸教授：我想请问一下石晶教授和严颖教授，这一类HER2低表达乳腺癌的生物学特征和患者预后表现如何？

 

石晶教授：实际上目前对这部分人群的研究还相当不充分。我个人觉得任何乳腺癌的分子分型应该是以治疗获益为导向的，包括HER2阳性的判断也经历了几次变化，比如原来的ISH检测阳性界值为HER2/CEP17≥2.2，现在变成了2.0。我们也和病理科医生沟通过为什么会这样变化。实际上有足够的数据告诉我们，HER2/CEP17≥2.0的患者是可以从妥妥双靶抗HER2治疗中获益的，所以我认为分型其实是为了指导治疗服务的。

 

现在大家之所以关注HER2低表达这类患者，也是因为DS8201等新型药物为此类人群带来了新的治疗希望。但这也带给我们一些思考，以往的药物治疗主要基于阻断HER2驱动；而DS8201治疗HER2低表达患者也有效，也就是说这类药不需要HER2驱动，仅需要具有HER2这个biomarker就可以。DS8201的影响就像“鲶鱼效应”一样，可能会对乳腺癌的治疗模式带来新的变革。对于这类并非由HER2驱动的HER2低表达乳腺癌，也许生物学行为不会有太大的特异性，就像“大眼睛”和“小眼睛”一样没有本质上的差异；也有可能是我们对其了解不够而需要更多研究。

 

严颖教授：目前临床上仍然把HER2低表达乳腺癌视为HER2零表达（HER2阴性）来处理，这类人群分布在HR+/HER2-或者三阴性乳腺癌（TNBC）当中，并且按照HR+/HER2-或者TNBC的治疗策略来对待。如果按照HR阳性的整体占比（~70%）来看的话，HR+/HER2低表达的比例应该更高，这和去年发表在Lancet Oncol杂志上的汇总分析是相似的。

 

从这篇文章我们也可以看到HER2低表达和HER2零表达乳腺癌的治疗预后可能存在一些差异。比如在HR阴性（即临床上划入TNBC亚组）的患者中，HER2低表达和HER2零表达的pCR率（50.1%vs 48.0%）并没有显著差异，但3年DFS率（84.5%vs 74.4%）和OS率（90.2%vs 84.3%）是有差异的，HER2低表达的生存预后要好于HER2零表达这部分真正三阴性的患者。尽管目前临床我们的治疗策略并没有改变，但希望在未来的临床研究或临床实践中能够更多地探讨HER2低表达人群的特征，包括用一些真实世界数据来分析这类人群的独特预后，对不同治疗的反应和生存获益等，都是需要我们进一步探索的问题。

 

王碧芸教授：接下来我想问一下石晶教授，其实我们对HER2阳性乳腺癌的治疗研究已经比较久了，从1998年曲妥珠单抗的问世到现在已经有二十多年了。在以往的大分子单抗或者第一代ADC药物T-DM1的临床试验中，并没有太多地关注HER2低表达这部分人群，您是如何看待这个问题的？

 

石晶教授：从既往研究来看，无论是曲妥珠单抗、帕妥珠单抗这类大分子单抗，还是T-DM1这类比较成熟的ADC药物，对治疗HER2低表达乳腺癌都没有取得阳性结果，而新型ADC药物DS8201则取得较好的前期研究结果。首先，相对于大分子单抗而言，抗体偶联药物的药物机制是不一样的，前者可能更依赖于HER2驱动，后者只需将HER2作为靶向标志物，将小分子化疗药物精准送达肿瘤，所以即使HER2低表达也能够有效，这是一种新的治疗思路。再者，相对于不同ADC而言，靶点（抗体）、连接子、化疗药物是其构成的关键要素，其实DS8201对HER2 1+和2+不同表达肿瘤的疗效也是不一样的，而靶向于Trop-2的ADC药物SG，其疗效也和肿瘤的Trop-2表达水平以及药物/抗体比率（DAR）等有相关性。因此，不同ADC药物本身的特质不同，也是导致其对HER2低表达乳腺癌的疗效有所差异。

 

王碧芸教授：像前面提到的新型ADC药物DS8201，目前已经在NCCN等国际指南中被推荐为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的优选方案，而且这个药物在HER2低表达人群中的疗效也引起了大家的关注，请严颖教授为我们介绍一下这方面的进展。

 

严颖教授：我们知道DS8201开启了我们ADC类药物抗HER2治疗的新篇章，因为它不仅有扩大治疗窗效应，能够有效的治疗HER2阳性乳腺癌患者。另外还有明显的旁观者效应，一方面能克服HER2阳性乳腺癌本身的异质性问题，另外一方面对于HER2低表达的肿瘤也显示了比较好的疗效。

 

在一项1期临床试验中，纳入的是中位治疗线数达到7.5线的HER2低表达晚期乳腺癌患者，DS8201治疗能够获得44.4%的ORR，这样一个ORR对于经过如此多重治疗的患者而言是非常高的，极大地提升了临床医生和患者治疗的信心。在2期DAISY研究中，则进一步探讨了HER2过表达（队列1）、HRE2低表达（队列2），HER2零表达（队列3）等不同类型患者对DS8201后线治疗的效果，结果显示总体人群的中位PFS为7.0个月，而且整体上HER2表达水平越高，疗效越好。其中HER2低表达人群的中位PFS也超过半年达到6.7个月，但HER2阴性人群仅有3-4月左右。

 

ΔDAISY研究随访15.6个月的结果

 

王碧芸教授：好的，感谢严颖教授分享了目前DS8201治疗HER2低表达乳腺癌的一些数据。最后一个问题我想请问杨教授，DS8201在HER2低表达人群中已取得了非常不错的初期研究疗效数据，那么未来又有哪些值得我们期待的研究，能够为我们带来更多的循证医学证据呢？

 

杨犇龙教授：我个人认为HER2低表达可能并不是一类特殊的分子分型，也就是说不会对当前的分子分型带来特别大的变革。因为同一类特定分子表达的肿瘤，往往在信号通路或者基因分布上是有其特征的，HER2低表达肿瘤还不能完全独立为一类新的肿瘤，这就好比对免疫治疗敏感的肿瘤还不能完全独立为一类肿瘤。那么在DS8201前期临床试验获得积极疗效的基础上，目前也有一些正在开展的3期研究值得我们期待，DS8201在HER2阳性和HER2低表达乳腺癌的研究布局是非常完整的。

 

DESTINY-Breast04研究是一项T-DXd对比研究者选择方案治疗HER2低表达的多中心、随机、开放标签Ⅲ期试验，计划入组540例HER2低表达（IHC 2+/ISH?或IHC 1+）的不可切除或转移性乳腺癌患者，随机分配至T-DXd组（5.4 mg/kg IV q3w）或研究者选择方案组（卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白紫）；主要终点是PFS；徐兵河院士是这项研究的中国Leading PI。DESTINY-Breast06研究则是一项T-DXd对比研究者选择方案治疗经内分泌治疗进展的HR+/HER2低表达MBC患者的全球、随机、Ⅲ期试验，入组患者为≥2线晚期内分泌治疗失败的HR+/HER2低表达MBC患者，随机分配至T-DXd组或研究者选择方案组（卡培他滨、紫杉醇或白紫）；主要终点是PFS；胡夕春教授是这项研究的中国Leading PI。我相信随着这些关键研究结果的公布，将对HER2低表达乳腺癌的治疗开启新的篇章。

 

ΔDESTINY-Breast04研究设计

 

ΔDESTINY-Breast06研究设计