本期“乳线新语”栏目为大家整理了近期发表的乳腺癌相关研究进展。第一项是CCR杂志发表的中山大学肿瘤防治中心领导的SYSUCC-002研究，结果支持靶向联合内分泌治疗作为HR+/HER2+乳腺癌的一线优选方案。第二项是JCO杂志发表的BRE12-158研究，结果认为non-pCR三阴性乳腺癌患者基于基因检测指导治疗并不能较医生选择治疗增加获益，卡培他滨仍应是标准辅助治疗方案。第三项是Ann Oncol杂志发表的NeoTRIP研究，尽管阿替利珠单抗新辅助治疗并不能提高整体人群的pCR率，但PD-L1阳性人群有显著提高，而且作者强调该研究的主要终点是EFS，而pCR或许并非新辅助免疫治疗的最佳替代终点。
编者按：本期“乳线新语”栏目为大家整理了近期发表的乳腺癌相关研究进展。第一项是CCR杂志发表的中山大学肿瘤防治中心领导的SYSUCC-002研究，结果支持靶向联合内分泌治疗作为HR+/HER2+乳腺癌的一线优选方案。第二项是JCO杂志发表的BRE12-158研究，结果认为non-pCR三阴性乳腺癌患者基于基因检测指导治疗并不能较医生选择治疗增加获益，卡培他滨仍应是标准辅助治疗方案。第三项是Ann Oncol杂志发表的NeoTRIP研究，尽管阿替利珠单抗新辅助治疗并不能提高整体人群的pCR率，但PD-L1阳性人群有显著提高，而且作者强调该研究的主要终点是EFS，而pCR或许并非新辅助免疫治疗的最佳替代终点。
SYSUCC-002研究
HR+/HER2+晚期乳腺癌一线治疗，靶向联合内分泌治疗非劣效于联合化疗
临床中大约有10%的晚期乳腺癌为HR+/HER2+。目前尚无证据表明，此类患者的一线治疗应该首选抗HER2联合内分泌治疗还是联合化疗。日前，CCR杂志在线发表了中国的SYSUCC-002研究成果，该研究曾入选2021年ASCO大会的口头报告和2021年SABCS大会的晚期乳腺癌一线治疗的重要进展回顾。
这是一项多中心、开放标签、Ⅲ期试验，旨在评价曲妥珠单抗＋内分泌是否非劣效于曲妥珠单抗＋化疗。研究于2013年9月16日～2019年12月28日从我国9家医院入组392例HR+/HER2+晚期患者，按照1∶1比例随机分配至内分泌治疗组或化疗组（各196例）。主要终点为无进展生存（PFS），风险比（HR）非劣效上限为1.35。
中位随访30.2（IQR 15.0～44.7）个月，内分泌治疗组和化疗组的中位PFS分别为19.2个月和14.8个月，达到非劣效性（HR 0.88，95%CI：0.71～1.09，非劣效P＜0.0001）。内分泌治疗组和化疗组的中位OS分别为33.9个月和32.5个月（HR 0.82，95%CI：0.65～1.04，非劣效P=0.094）。
亚组分析显示，年龄＞40岁、ER/PR同时阳性、ER/PR单阳、无内脏转移、转移部位＜2或≥2、无病间期（DFI）＞24个月的患者PFS HR更倾向于内分泌治疗；无内脏转移、既往AI或ORMs辅助治疗患者的PFS HR相当；而年龄＜40岁、DFI≤24个月的患者PFS HR更倾向于化疗。
在安全性方面，与内分泌组相比，化疗组的不良事件发生率明显增加。内分泌组的3～4级AE率仅为3.1%，显著低于化疗组的51.0%（P＜0.01）。
小结：这是第一项随机头对头比较曲妥珠单抗联合内分泌或化疗作为HR+/HER2+转移性乳腺癌一线治疗的Ⅲ期研究。结果表明，曲妥珠单抗联合内分泌治疗非劣效于联合化疗，可以作为替代甚至优选方案。
BRE12-158研究
non-pCR的TNBC辅助治疗，基因检测指导的治疗并不优于医生选择的治疗
CREATE-X研究已证实，对于non-pCR的TNBC患者术后给予卡培他滨强化辅助治疗可增加生存获益；近期，KEYNOTE-522、OlympiA等研究也证实了PARP抑制剂、PD-1检查点抑制剂可用于高危患者辅助治疗。那么，通过基因检测进行个体化地靶向治疗选择，是否能够相较于凭医生经验选择的治疗（TPC），进一步改善新辅助治疗后有残存癌灶的患者预后？
BRE12-158研究是一项多中心Ⅱ期试验，于2014年3月至2018年12月在美国29家医院纳入193例新辅助治疗后有残存癌灶的TNBC患者，根据多基因检测结果，将有治疗靶点的144例患者随机分配至基因指导治疗组（A，n=71）和TPC组（B，n=73），无药物靶点的49例患者也被分入B组。主要终点为2年无病生存（DFS）率。
结果显示，A组与B组的2年DFS率分别为56.6%和62.4%，无显著差异（HR 0.69，95%CI：0.40～1.19，P=0.18）。两组患者远处无病生存（DDFS）风险（HR 0.73，95%CI：0.41～1.29，P=0.28）和OS风险（HR 0.72，95%CI：0.38～1.38，P=0.32）均相似。
随着时间的推移，卡培他滨在TPC中的应用有所增加。相较于早期入组患者，后期入组患者的卡培他滨用药比例增加，DDFS风险更低（HR 1.81，95%CI：1.04～3.13，P=0.035）。
相较于没有治疗的患者，使用卡培他滨治疗患者的DFS也有显著改善（HR 0.48，95%CI：0.26～0.89，P=0.020）。
循环肿瘤DNA（ctDNA）可以作为治疗结局的重要预测因素，相较于基线ctDNA阳性患者，ctDNA阴性患者的DFS、DDFS和OS均有显著延长。
小结：新辅助治疗后有残存癌灶的TNBC患者预后不佳，BRE12-158是第一个随机对比基因指导治疗和TPC之间治疗差异的Ⅱ期试验，结果显示多基因指导治疗并不优于TPC，不应在临床研究以外进行多基因检测指导治疗，应该继续将卡培他滨作为此类患者的标准治疗。此外，ctDNA可以作为疗效和预后判断的因素，用于TNBC新辅助治疗的临床研究中。
NeoTRIP研究
化疗联合或不联合阿替利珠单抗用于早期高危和局部晚期TNBC新辅助治疗的pCR
NeoTRIP研究入组了280例TNBC患者，随机分配至卡铂＋白紫±阿替利珠单抗组，具体方案为第1天和第8天卡铂AUC 2＋白紫 125 mg/m2，iv，第1天阿替利珠单抗1200 mg iv，术前每3周用药，共8个疗程；术后给予4疗程蒽环辅助治疗。主要终点为无事件生存期（EFS），关键次要终点是病理完全缓解率（pCR，定义为乳腺和淋巴结中无侵袭性细胞）
意向治疗分析显示，与未使用阿替利珠单抗相比，阿替利珠单抗治疗后的pCR率没有显著提高（48.6% vs 44.4%：OR 1.18；95%CI：0.74～1.89；P = 0.48）。
pCR率的多因素分析显示，相较于PD-L1阴性患者，PD-L1阳性患者的pCR率更高（OR 2.08，95%CI：1.64～2.65，P＜0.0001）。
整体上，PD-L1表达水平越高，阿替利珠单抗治疗的pCR率更高，相较于IC 0患者的33.9%，IC 1+ 和IC 2+/3+的pCR率分别为52.9%和71.4%。
除了严重不良事件和肝转氨酶异常的总体发生率显著高于阿替利珠单抗外，两种方案的治疗相关不良事件相似。
小结：NeoTRIP研究中，阿替利珠单抗联合卡铂、白紫的TNBC新辅助治疗方案是可行的，不会限制免疫毒性，尽管总体的pCR率没有显著提升，但PD-L1阳性肿瘤的pCR率更高。研究人员还特别强调，NeoTRIP的主要终点是EFS，缺乏pCR率的改善可能会误导人们，以为阿替利珠单抗治疗不会有长期生存获益。尽管KEYNOTE-522、Palacion031等研究中新辅助免疫治疗显著提高了pCR率，但KEYNOTE-522、GeparNUEVO等研究表明，EFS是独立于pCR的。因此，作者认为NeoTRIP的首次分析表明，pCR可能不是衡量ICIs在早期TNBC中作用的最佳替代终点。
▌参考文献：
[1]Hua X， Bi XW， Zhao JL， et al. Trastuzumab Plus Endocrine Therapy or Chemotherapy as First-line Treatment for Patients with Hormone Receptor-Positive and HER2-Positive Metastatic Breast Cancer (SYSUCC-002). Clin Cancer Res. 2022;28(4):637-645. doi:10.1158/1078-0432.CCR-21-3435
[2]Schneider BP， Jiang G， Ballinger TJ， et al. BRE12-158: A Postneoadjuvant， Randomized Phase II Trial of Personalized Therapy Versus Treatment of Physician’s Choice for Patients With Residual Triple-Negative Breast Cancer. J Clin Oncol. 2022;40(4):345-355. doi:10.1200/JCO.21.01657
[3]Gianni L， Huang CS， Egle D， et al. Pathologic complete response (pCR) to neoadjuvant treatment with or without atezolizumab in triple negative， early high-risk and locally advanced breast cancer. NeoTRIP Michelangelo randomized study [published online ahead of print， 2022 Feb 16]. Ann Oncol. 2022;S0923-7534(22)00113-2. doi:10.1016/j.annonc.2022.02.004
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