编者按：在2022年CSCO BC年会上，中山大学孙逸仙纪念医院的刘强教授带来“基于转化研究的三阴性乳腺癌早期治疗策略”主旨报告。刘强教授在线上接受我们的采访中表示，术后近期复发率高、预后差、治疗手段单一是三阴性乳腺癌（TNBC）临床治疗的痛点，使其成为高悬在患者头上的达摩克利斯之剑，让许多患者比较焦虑。为了进一步提高早期TNBC患者的治愈率，刘强教授团队进行了许多转化研究，包括利用ctDNA进行早期乳腺癌预后及疗效的监测等，这种早期监测手段对TNBC的升、降阶治疗均有重要指导意义。

 

刘强教授：很多病人和医生都对TNBC谈之色变，主要是由于TNBC的临床治疗存在以下几方面痛点。首先是TNBC的复发风险，尤其是近期复发风险很高，其两年内的复发转移风险高达8~10%，远高于其他亚型乳腺癌的同期复发风险。我们在临床上也遇到不少这样的TNBC病人，辅助化疗刚刚结束才几个月甚至还没等到辅助化疗完成，就发生复发转移。这些多是因为原发耐药和化疗无效导致的。

 

其次是治疗手段单一。我们知道HER2+、HR+乳腺癌，除了化疗以外还有都相应的靶向或内分泌治疗手段，而TNBC尤其是早期辅助治疗领域仅仅有化疗这一类治疗手段，而且一小部分TNBC患者对化疗并不敏感，也就是存在原发耐药。我们中心对近1800例接受新辅助化疗的早期乳腺癌患者进行的回顾性分析发现，有将近20%多的TNBC患者在新辅助化疗期间发生进展或疗效不佳，这部分患者的肿瘤其实是化疗打不动的、是化疗无效的。

 

再者是TNBC一旦发生复发转移，患者生存期短、预后极差。据统计，TNBC早期患者两年内的死亡风险是同期HR+/HER2-乳腺癌的8-11倍，所以有很多TNBC患者确诊后会担心肿瘤一下子就复发转移了。从最近欧洲大规模的晚期治疗数据来看，HR+和HER2+转移性乳腺癌患者的总生存仍可达40个月以上，HER2+患者甚至可达50多个月，而TNBC患者的总生存平均仅有十几个月。

 

临床上，虽然大多数三阴乳腺癌还是可以彻底治愈的，但是其复发风险仿佛高悬在病人头上的达摩克利斯之剑，不知道什么时候会不会发生，让许多病人心里感到焦虑不安。

 

总之，TNBC术后近期复发率高、治疗手段单一、转移后预后很差，是目前临床诊疗的最大痛点。

 

刘强教授：TNBC确实是比较难治的，但它主要是短期复发风险，即前两三年的复发风险比较高，而5年以后的复发风险反而低于其他亚型。此外，早期TNBC的整体治愈率也不能算低，可以达到60~70%以上的完全治愈。因此，TNBC患者不必太过恐慌和焦虑，心理压力增加可能会影响自身免疫力，反而增加肿瘤复发风险。也就是说我们要做好病人的心理建设，做到对疾病知己知彼，对治疗有的放矢。

 

这其中最重要的是要精准判断TNBC患者的复发风险。我们在临床上发现，TNBC的复发转移风险与肿瘤大小、淋巴结转移等临床特征的相关性明显不如其它亚型乳腺癌；即便肿瘤体积较小、没有淋巴结转移，也可能发生全身转移，而且肝、肺、脑等内脏转移很常见。由此可见，对于TNBC患者需要应用更多新的手段来评估复发转移风险。

 

首先，可以考虑利用新辅助治疗的药敏平台作用，来判断患者的预后以及药敏信息，从而指导术后辅助治疗。正如前面提到的，我们中心的数据显示有超过20%的TNBC对化疗不敏感，我们的病人也常常提问“怎样才能知道化疗是不是有效”，新辅助治疗正是比较好的手段。目前，整体上TNBC的pCR率为30~50%，这部分患者的预后要显著好于non-pCR患者。CREAT-X研究已经证实，对于non-pCR的高危患者，给予卡培他滨强化辅助治疗，可以将5年DFS率从56%提高至70%。当然，达到pCR也并不代表就可以高枕无忧，仍有百分之十几的患者会发生复发事件。

 

那么，怎样才能进一步精准地筛选出高危患者，或者给予更精准的风险监测?我们的研究团队应用了一种全新的液体活检手段——循环肿瘤DNA（ctDNA）。众所周知，几乎所有肿瘤都是由基因突变驱动的，ctDNA正是检测肿瘤释放到患者血液循环中的突变DNA，从而提前发现可疑全身复发转移的患者。我的课题组从2014年就开始研究ctDNA，发现ctDNA可以很好地预测早期乳腺癌新辅助治疗的疗效和预后，该研究成果于2020年发表在ASCO官方期刊JCO Precision Oncology杂志上，文章发表后引起广泛关注，也被ASCO评为“TOP articles in 2020”之一，即2020年度最受欢迎的文章之一。国外的其他一些论著和综述也纷纷引用了我们的文章，正如一篇引用我们文章的综述所写的，未来乳腺癌到底是局部性疾病，还是全身性疾病，也许就是由这样一个可以判断全身肿瘤负荷的检测来决定。乳腺癌的生物学异质性很大，有的肿瘤倾向于全身转移，有的则局限于原发灶部位；而ctDNA这种液体活检可以很好地、提前捕捉到肿瘤向全身转移的迹象。我们正在进一步进行扩大样本的前瞻性研究来验证这一精准诊断工具，目前已经积累了300多例患者的数据，相关论文正在撰写之中。

 

△刘强教授团队发表于JCO Precision Oncology的研究

 

近年来，TNBC的强化治疗策略越来越受到重视，虽然当前的主要治疗选择仍是化疗，但已经涌现出了PARP抑制剂、PD-1免疫检查点抑制剂等新治疗手段。然而，这些治疗手段也有其局限性。尽管KEYNOTE-522研究证实PD-1抗体联合化疗用于早期高危TNBC患者（新）辅助治疗，可以显著提高患者5年EFS率，但免化联合的严重AE率高达34.1%，而且有4例治疗相关导致的死亡，因此治疗的安全性和耐受性仍是医生和患者所不能忽略的。

 

此外，我们从2017年开始通过转化研究的发现，开展了针对晚期三阴乳腺癌的患者采取低剂量抗血管生成联合免疫的临床研究，结果发现可以带来相当不错的治疗效果，其中不少是肝、脑、肺转移的患者，部分病人得以长期生存，最长的PFS已经达到了51个月之多。

 

强化治疗的确可以使一部分高危患者增加获益，关键在于如何早期筛选出这部分患者，ctDNA或将是有潜力的方法。实际上，ctDNA不仅可以做“加法治疗”，也可以做“减法治疗”。我以自己接诊过的两例患者来举例说明。

 

一例是上个月再次来门诊找我随访的ER阴性患者，她还给我送了一幅锦旗表达谢意，因为已经满5年了还没有复发。这例患者的治疗过程正是利用ctDNA指导“加法治疗”。我们在2017年对患者进行新辅助后的肿瘤根治手术，术后病理可以看到淋巴结转移负荷很高，之前的疗效欠佳，于是我们建议患者进行ctDNA监测。在术后不到1年的时候出现ctDNA阳性，提示有全身复发转移的倾向，所以我们及时给予强化治疗，随后ctDNA也转阴了。强化治疗一年停药半年后ctDNA又复阳了，而且丰度逐渐增加，我们也是及时给予强化治疗，ctDNA又转阴了，患者目前已经存活超过了5年多，至今没有复发转移。

 

第二例是一位83岁高龄的TNBC患者，Ki-67指数达到80%，有8枚淋巴结转移，临床上应当属于高危患者。但考虑到高龄，患者可能耐受不了强化治疗。我们在根治术后对患者进行液体活检发现，患者的ctDNA为阴性，也就是说该患者的肿瘤可能更倾向于侵犯局部或区域组织，所以术后我们并没有采取强化治疗，而是选择白蛋白紫杉醇周疗这样毒副作用更小的方案，患者顺利完成了12周的化疗。目前患者已经术后存活了2年多，没有任何复发转移。

 

总之，提高早期TNBC的治愈率，我们需要更精准的风险评估、监测手段，需要更丰富、更有效的治疗手段。正如那篇引用我们文章的综述所描述的，未来判断乳腺癌到底是局部疾病还是全身疾病，需要这种更精准的手段。希望我们正在开展的ctDNA指导下的早期三阴乳腺癌患者的多中心临床研究，能够为TNBC患者提供更精准的预后评估和升级治疗，尽量让三阴乳腺癌患者在早期得到最大可能的治愈机会。

 

专家简介

 

刘强

 

中山大学孙逸仙纪念医院外科主任

 

逸仙乳腺肿瘤医院执行副院长、乳腺外科主任

 

教授、主任医师、研究员、博士生导师

 

中南大学湘雅医学院七年制临床医学专业毕业

 

新加坡国立大学医学院外科博士

 

回国前任哈佛大学Dana Farber癌症中心讲师

 

ESO-ESMO年轻乳腺癌国际共识专家组成员

 

亚洲乳腺癌协作组成员

 

中国肿瘤临床学会乳腺癌专业委员会常务委员

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员

 

中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会常务委员

 

广东省医学会乳腺病分会主任委员

 

广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会候任主任委员