编者按：作为乳腺癌领域最权威、最重要的国际盛会，2022年圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）汇聚了一系列令人振奋的重磅临床研究成果。HR+/HER2-是乳腺癌中最常见的亚型，近年治疗不断突破，2022年SABCS大会上也出现了HR+/HER2-晚期乳腺癌的突破性进展。《肿瘤瞭望》特别邀请刘强教授为我们进行五分钟播报。

 

 

背景：PI3K信号网络异常在乳腺癌中常有发生，并与内分泌耐药相关。依维莫司是一种mTOR抑制剂，与内分泌疗法（ET）联用可增加转移性乳腺癌的PFS，并可恢复肿瘤细胞对内分泌治疗的敏感性。S1207是一项Ⅲ期、随机、安慰剂对照试验，旨在评估辅助治疗中依维莫司联合ET治疗高危HR+/HER2-乳腺癌的效果（NCT01674140）。

 

方法：入组患者为年龄>18岁并且诊断为侵袭性HR+/HER2-高危乳腺癌。研究中定义的四种风险组：1）肿瘤>2 cm且淋巴结阴性（或pN1mi），以及Oncotype DX^®复发评分（RS）>25或MammaPrint®为高风险等级（MP高）；2）1~3个阳性淋巴结以及RS>25、MP高或病理上为3级肿瘤；3）>4个阳性淋巴结；4）手术后大于1个淋巴结受累。患者按1:1的比例随机进行辅助治疗，方案为ET（医生选择）联合一年的依维莫司（每天10 mg PO）或ET联合安慰剂，并按风险组进行分层。主要终点为通过分层对数秩检验评估的无侵袭性疾病生存率（IDFS）。次要终点包括总生存期（OS）和安全性。使用根据风险组分层的Cox回归判断治疗效果的风险比（HR）。在亚组中进行了预设的风险组分析以及绝经状态和年龄的探索性分析。

 

结果：在2013年9月至2019年5月期间共筛选1939名随机患者，其中1792名符合入组条件（每组896名）。排除的主要原因是化疗/放疗时机不宜或风险不高。患者中位年龄为54岁（22~85岁），并且32%处于绝经前期。中位随访时间为50.5个月，截至2022年5月（数据截止）共有389例达到IDFS。接受依维莫司治疗的患者5年IDFS为74.8%，接受安慰剂治疗为73.9%，HR=0.93（95%CI 0.76~1.14）。结果违反了比例风险假设（P=0.02），这表明随着时间推移，会有不同的治疗效果。一年依维莫司治疗期间的HR为0.72（95%CI 0.47~1.10），而一年后则为1.00（95%CI 0.80~1.26）。依维莫司组的5年OS为87.6%，安慰剂组为85.5%，HR=0.98（95%CI 0.75~1.28）。风险组分析表明，依维莫司获益并未随着风险增加而增加。绝经后患者的IDFS或OS没有差异（IDFS HR=1.08[95%CI 0.85~1.36]，OS HR=1.19[95%CI 0.87~1.61]）。在绝经前患者中，依维莫司与改善IDFS（HR=0.63[95%CI 0.43~0.93]）和OS（HR=0.48[95%CI 0.26~0.88]）相关。与安慰剂组相比，依维莫司组的治疗完成率较低（47.9%对72.7%）。安慰剂组和依维莫司组出现3级不良事件的比例分别为6.5%和31.2%，出现4级不良事件的比例分别为0.5%和3.7%。

 

 

结论：在标准辅助内分泌治疗基础上增加一年的依维莫司并没有改善IDFS或OS，并且依维莫司与较低的治疗完成率和增加的不良事件相关。在绝经前患者中，IDFS和OS具有与假设一致的获益情况。未来的转化研究将评估依维莫司获益和药物毒性潜在的预测因子。

 

 

SABCS会议中SWOG S1207为大型Ⅲ期临床研究，研究针对高危HR+/HER2-乳腺癌，在传统内分泌治疗基础上，增加一年口服依维莫司，以观察是否可以改变（或提高）这部分高危乳腺癌患者的疗效。目前MONARCH E研究已经发现CDK4/6抑制剂治疗高危HR+/HER2-乳腺癌患者，可以降低这些患者的复发率；而mTOR抑制剂之前在晚期人群中也取得了阳性结果，BOLERO-2研究显示依维莫司与内分泌疗法联合治疗能够延缓病情进展，提高内分泌治疗的疗效。那依维莫司能否提高早期高危HR+/HER2-的疗效呢？这个研究就回答了这个问题。

 

本研究为大型Ⅲ期、多中心临床研究，2013年到2019年间共入组1939例患者。患者的中位年龄是54岁，其中32%为绝经前患者。中位随访50个月时，发生389起IDFS事件。令人失望的是，依维莫司组的五年IDFS并没有优于单用内分泌治疗组，具体数据为依维莫司联合组为74.8%，单纯内分泌治疗组是73.9%，P值没有统计学差别。其中原因有很多，依维莫司的毒性较大，研究使用方案为口服10 mg而不是5mg，服用一年；研究中仅有48%的患者用满一年，可见大多数患者耐受不好，因而影响到研究结果。不过有意思的是，在绝经前亚组中，依维莫司组有明显获益。众所周知HR+/HER2-早期乳腺癌越年轻复发风险越高，该亚组阳性的可能解释有绝经前女性本身复发风险较高，因而患者获益更大，或者绝经前的肿瘤可能更依赖于PI3K/AKT/mTOR通路来增殖。

 

 

mTOR抑制剂与其他PI3K通路抑制剂一样，都是PI3K/AKT/mTOR信号通路的靶向药物，而PI3K通路中的PIK3CA突变在早期HR+/HER2-乳腺癌中所占比例为29%~45%，该研究并未检测生物标志物，这可能是其整体治疗呈阴性结果的另一个原因。此前SOLAR-1研究也发现，PI3Kα抑制剂（Alpelisib）对于PIK3CA突变患者群体存在PFS明显获益，而整体疗效不佳；提示这类PI3K/AKT/mTOR通路的抑制剂可能在PI3K通路突变群体中才会有明显获益。另一个可能原因是目前内分泌治疗联合靶向治疗时间仅为一年，而HR+/HER2-乳腺癌复发的窗口期比较长，而此前研究一般为两年辅助内分泌联合靶向治疗。

 

所以我认为该阴性结果并不能完全排除依维莫司的有效性；首先因为在绝经前亚组中存在明显获益，能够降低患者复发几率；其次目前研究中患者使用依维莫司仅一年，而且用满一年的患者也仅占到48%，这些都是影响疗效的因素。我认为如果针对PI3K通路突变进行筛选，或者降低剂量来延长依维莫司使用时间，仍有可能改善患者疗效。

 

 

前期一项Ⅲ期试验表明，在中位随访5.1年的非浸润性乳腺癌切除的人群中（包括非典型导管增生、DCIS或LCIS），持续3年每天服用5 mg他莫昔芬，可以将浸润性乳腺癌或DCIS的复发率降低52%。他莫昔芬组每天仅多出一次潮热，与安慰剂组相比，毒性可以忽略不计。这些发现因可降低乳腺癌风险而被纳入ASCO临床实践指南，作为非侵袭性乳腺癌患者的标准治疗和持续使用他莫昔芬或芳香酶抑制剂治疗的替代方案。

 

本研究更新了中位随访时间9.14年（四分位数间距，IQR，7.16~10.73）以及共10.57人年的乳腺癌复发情况，以了解随着更多事件出现是否仍有治疗效果，以及停止治疗约6年后是否仍有治疗效果。本研究为全国性、多中心、随机试验，患者群体为激素敏感性或未发现乳腺上皮内瘤变（包括非典型导管增生和小叶或导管原位癌），方案为术后3年5 mg/d的他莫昔芬或安慰剂。主要终点为浸润性乳腺癌或导管原位癌的发生率。

 

在2008年11月1日至2015年3月31日期间筛查了1160名女性，共入组500名年龄≤75岁的患者。高级别的DCIS或粉刺样/坏死性DCIS患者接受了25个疗程50Gy的辅助放疗。患者平均年龄为54岁（标准差9岁），55%的参与者已绝经。他莫昔芬组的平均体重指数为25.7 kg/m²（标准差4.8），安慰剂组为25.3 kg/m²（标准差4.2）。20%患者为ADH，11%患者为LCIS，其余69%患者为DCIS。中位随访9.14年后，他莫昔芬组有22例肿瘤复发（浸润性乳腺癌或DCIS）（每千人年P值为11.09，95%CI，7.30~16.84），安慰剂组有37例（每千人年P值为19.71，95%CI，14.28~27.21）；组间风险比为0.56，95%CI，0.33至0.95；P=0.03，这表明5年需要治疗的人数为18人。总体而言，71%的复发患者为浸润性乳腺癌。2/3的患者将在接下来的12个月内更新随访情况，因此将在明年9月30日之前更新所有患者情况，并对肿瘤复发情况、年风险率、严重不良事件和死亡进行全面分析。此外，还将对潜在影响因素进行分析，包括更年期状态、基线雌二醇水平、更年期症状、BMI、吸烟状况和原发病灶Ki-67等。

 

 

本研究结果表明在停止治疗6年后，给予3年低剂量他莫昔芬治疗仍可显著预防非浸润性乳腺癌的复发，该方案为这种疾病类型提供了有效的预防方案。

 

 

本研究为低剂量他莫昔芬治疗高危风险、非恶性或原位癌的乳腺癌患者的Ⅲ期临床研究，研究更新了10年的结果。2019年该研究的前期结果在SABCS也进行了公布，研究结果同步发表于JCO杂志。本研究主要针对非浸润性乳腺疾病，比如非典型增生（即癌前病变，目前不列入乳腺癌），或小叶原位癌（目前也不列入癌，因为恶性程度很低），或导管原位癌。对入组患者使用低剂量他莫昔芬（即持续三年每天5 mg）。既往方案一般为20 mg他莫昔芬或AI类药物进行治疗或预防，但20 mg剂量会带来一定副作用，例如他莫昔芬有子宫内膜癌风险等。

 

本研究探索了低剂量他莫昔芬的疗效。研究在2008年到2015年期间共筛选1160例患者，纳入其中500例。患者中位年龄为54岁，绝经后患者占到55%。其中20%患者为非典型增生，11%患者为小叶原位癌，剩下69%为导管原位癌。中位随访9.14年，在发生浸润性乳腺癌或导管原位癌的患者中，他莫昔芬组只有22例，而安慰剂组为37例，表明5 mg他莫昔芬能够降低乳腺癌相关风险；在预防对侧乳腺癌发生方面，效果更好，HR值达到0.36。研究显示，连续三年每天使用5 mg他莫昔芬能够明显降低乳腺癌的复发。对于家族史有对侧乳腺癌、或对侧乳腺癌发生风险比较高的患者可以优先考虑使用。

 

 

本研究也有一定局限性，比如未进行标准剂量他莫昔芬的对照组研究。但该研究中死亡率很低，十年时只有0.6%，这也支持对原位癌患者的治疗降级。而既往对于ER阳性的原位癌患者，治疗方案为5年标准剂量的他莫昔芬。目前临床上20 mg每天的他莫昔芬经常会带来妇科相关的副作用，例如子宫内膜增厚、子宫肌瘤增大以及其他症状，影响到患者的生活质量。但本研究中更低剂量的他莫昔芬可以达到同样效果，副作用也会更小。

 

目前国内他莫昔芬的剂量为10 mg一片，而国外更多见20 mg一片。本研究表明10 mg隔天一片也完全可以，因为他莫昔芬的半衰期较长。刘强教授在临床中对于复发风险较低的患者，使用他莫昔芬标准剂量后出现明显子宫内膜增厚或者其他妇科症状时，治疗时会降低剂量，随后发现患者的子宫内膜增厚也会明显降低。本研究发现对于原位癌患者（即使进行保乳手术），五年每天20 mg的他莫昔芬并非必需剂量，三年每天5 mg也是一种治疗方案。本研究为该部分患者的内分泌治疗降级提供了一个非常好的依据。

 

研究背景：怀孕对许多确诊乳腺癌的年轻女性的后续诊断和随访非常重要。标准的内分泌疗法（ET）（5~10年）可能会降低卵巢储备以及后续成功怀孕的机会，因为在ET期间要严格避孕。然而尚未有前瞻性研究对该人群进行暂时中断ET以尝试怀孕。

 

研究方案：POSITIVE是一项单组、前瞻性、研究者发起的国际性试验，旨在评估希望怀孕的年轻女性在早期HR+乳腺癌中断ET的安全性和妊娠结局。主要目标是评估为实现妊娠而中断ET约2年的BC复发风险。入组标准：≤42岁女性，Ⅰ~Ⅲ期HR+乳腺癌，接受辅助ET（单独SERM、GnRH类似物联合SERM或AI）18~30个月治疗，希望中断ET以尝试怀孕。主要终点是乳腺癌无病间期（BCFI），定义为从入组到第一次乳腺癌复发的时间（局部、区域、远处复发或新发侵袭性对侧乳腺癌）。计划样本量为500名患者。数据安全监测委员会（DSMC）审查了BCFI的三项中期分析，以确保如果年度BCFI事件发生率超过4%，则有95%的可能提前停止试验；主要分析在1600个患者年的随访（pyfu）后进行，并且定义不超过46个BCFI事件为安全阈值。DSMC建议在每次中期分析后继续研究。本研究报告初步结果。

 

研究结果：在2014年12月到2019年12月期间共入组518名患者。患者中位年龄为37岁（27~43岁）；75.0%未生育，93.4%为Ⅰ/Ⅱ期乳腺癌，66.3%为淋巴结阴性。从确诊BC到入组的中位时间为29个月（IQR：25~32）。单用他莫昔芬是最多的ET疗法（41.7%），其次为他莫昔芬联合卵巢功能抑制（35.7%）。62.0%患者接受过新辅助/辅助化疗。中位随访41个月（1638 pyfu）时，44名患者有BCFI事件，未超过预设安全阈值。3年BCFI失败率为8.9%（95%CI：6.3%~11.6%），与SOFT/TEXT试验比较的外部对照队列为9.2%（95%CI：7.%~10.8%），两者相似。在妊娠的497名女性患者中，368名（74.0%）至少有过一次妊娠，317名（63.8%）至少有过一次活产，共生下365名婴儿。根据竞争风险分析，76.3%的患者重新进行ET治疗（一半在26个月内），8.3%的患者在重新ET治疗前发生了BCFI事件/死亡，15.4%的患者尚未重新开始ET治疗。

 

 

研究结论：POSITIVE试验表明，对于希望怀孕的早期HR+BC年轻女性，与未中断ET的现代历史对照组相比，暂时中断ET以尝试怀孕不会带来更大的短期复发风险。大多数参与者都有一个活产。计划进一步随访以确认长期安全性。希望未来怀孕的BC患者可以考虑这些结果。

 

 

POSITIVE试验的研究对象为接受内分泌治疗且有生育需求的乳腺癌患者，通过停止/中断内分泌治疗尝试怀孕生育，随后继续接受内分泌治疗，以观察是否会影响患者的疗效或预后，研究者进行了前瞻性研究。因为既往仅有回顾性研究而无前瞻性数据。本研究为前瞻性、单臂研究，由于伦理而无法进行随机对照研究。

 

研究入组标准为年龄≤42岁，患者接受内分泌治疗的时间为一年半到两年半之间，随后中断内分泌治疗进行怀孕尝试。患者临床分期为Ⅰ~Ⅲ期。因为药物有洗脱期，而他莫昔芬的洗脱期为三个月，因而不能停止治疗后立即怀孕。研究中允许中断治疗尝试怀孕的期限为2年，因为2年仍未成功怀孕则2年后可能性很低。而如果停药一年未怀孕则强烈建议通过辅助生殖手段进行怀孕尝试。

 

研究计划入组500例患者，时间跨度为2014年到2019年，包括了20个国家的116个中心，因为该类型患者较少，需要更多中心的支持。从乳腺癌诊断到入组的中位时间为29个月，中位随访为41个月。入组患者＜35岁为34%，35~39岁为43%，40~42岁为23%。其中75%的入组人群未进行生育，因为从未生育患者的生育愿望会更强；21%的入组人群已经有过一个小孩，4%的患者已经有两个或以上。47%的患者为Ⅰ期，47%的患者为Ⅱ期，而Ⅲ期患者仅占6%。单独使用雌激素受体调节剂占到42%，使用OFS联合SERM类药物占到36%，还有16%使用OFS联合AI。62%的患者结束化疗（新辅助或辅助）。55%入组人群进行了保乳手术，45%进行了切乳手术。中位随访41个月时，发生了44例乳腺癌相关事件，占比8.9%。另外，发生远处转移事件22例，占比4.5%。本研究结果与类似年龄的SOFT/TEXT的研究人群对比，无乳腺癌事件时间（BCFI）和无远处转移事件时间（DRFI）无明显差异。

 

 

研究的次要终点包含怀孕结局，因而分析了18个月中断内分泌治疗后的怀孕情况。研究发现怀孕组和未怀孕组的P值无统计学差异。研究发现高达74%的患者至少有一次以上的怀孕，同时其中64%的患者成功生育。所以该类型人群的怀孕结果不错，并且可能在辅助生殖帮助下，诞生了15对双胞胎。48个月时，76%的患者已经重新开始内分泌治疗，15%还未重新开始，而8%的患者在此之前有肿瘤复发或者死亡。

 

POSITIVE研究发现短期中断（不超过两年）内分泌治疗而尝试怀孕，并不会影响有强烈生育愿望女性患者的短期生存结果；74%的女性至少成功怀孕一次，而且大多数都在两年以内。该人群的生育缺陷较低，仅为2%。并不能说明是否与治疗暴露相关，因为健康人群的生育缺陷也有1%。研究也正在监测更长时间的生存结果。

 

本研究对患者个体化的生育需求，在内分泌治疗中的安全性进行了解答，整体来说较为安全。本研究为单臂、前瞻性研究结果；对于具体患者来说，需要个体化的考量。因为既往很多患者都有生育需求，我们要考量患者的复发风险。本研究中6%的患者处于Ⅲ期，意味着复发风险比较高；本研究也有淋巴结转移的患者，尽管P值没有统计学差别，但可能风险也会更高。所以我们的建议是，如果生育愿望特别强烈，患者甘愿冒险进行生育，我们应该尊重患者需求，在使用内分泌治疗18个月之后停药三个月，患者进行自然怀孕或者尝试辅助生殖；但是如果生育愿望并不强烈而疾病风险又高，那就不太鼓励生育；而如果愿望强烈且风险低，就会更鼓励生育。同时也需要和患者说明风险，8%复发率放在具体个人身上就是100%。她要做好承受风险的准备，再去进行怀孕尝试。期待明年YBCC会议对该研究进行更个体、更详细化的阐述和讨论。