编者按：北京精准医学学会发起“肿瘤规范化诊疗——肿瘤专家访谈项目”，旨在推动各地肿瘤规范化诊治水平提升，分享最新的实践经验和学科进展。本期访谈中，我们邀请华中科技大学同济医学院附属同济医院泌尿外科王志华教授，一起探讨转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的研究进展，并分享前列腺癌药物临床试验的替代终点以及未来研究发展方向等问题。

 

王志华教授：除了ENZAMET研究以外，ARCHES也是恩扎卢胺在mHSPC治疗中获得OS阳性结果的关键3期试验。2022年ASCO-GU报道了一项ARCHES研究的事后分析，安慰剂组有180例（31.3%）患者交叉至恩扎卢胺，在这样的情况下，OS HR仍可达0.66；而调整交叉治疗因素后，OS HR更是降低至0.57。亚组分析同样显示，低或高瘤负荷的OS HR分别为0.56和0.59），初诊M0或M1期的OS HR分别为0.60和0.54，整体上不同亚组患者均有OS获益。这项事后分析给我们的启示是，ARCHES研究在交叉治疗较多的情况下，恩扎卢胺组仍可获得阳性结果；而且对于低瘤负荷和高瘤负荷患者均有效，这和我们目前指南推荐是一致的，也就是无论是在低或高瘤负荷的分层情况下，均可选择恩扎卢胺用于mHSPC治疗。

 

 

2022年ESMO则报道了另一项ARCHES研究的事后分析，在基线PSA≤0.2μg/L、0.2～4μg/L、＞4μg/L的患者均可从恩扎卢胺治疗中获益，例如三组患者的rPFS HR分别为0.60、0.32和0.45，OS HR分别为0.58、0.56和0.75，调整交叉后的OS以及至PSA进展时间、至去势抵抗时间的风险比均有不同程的降低。值得关注的是，即使是在基线PSA≤0.2μg/L非常低的患者中，恩扎卢胺治疗也有很好的疗效。

 

 

这些事后分析的结果显示，无论从哪些角度进行分层，恩扎卢胺治疗mHSPC均有生存获益，支持我们将恩扎卢胺的治疗“关口”前移至mHSPC阶段。实际上，美国FDA批准恩扎卢胺的适应症，已经覆盖了mHSPC、nmCRPC、mCRPC，可用于前列腺癌患者的全程管理。在我们的临床实践中，恩扎卢胺是少数几个可以用于低瘤负荷和高瘤负荷mHSPC的新型内分泌治疗方案，是临床常用的推荐方案。在mCRPC领域也有类似情况，恩扎卢胺不仅有OS获益，而且可以使PSA持续下降的更低。此外，相对于阿比特龙而言，恩扎卢胺用药更简单、不需要联合激素，可以大大减少老年患者骨质疏松、血糖异常等代谢性和心血管不良事件的发生，无论疗效还是安全性的优势都更加明显。

 

王志华教授：对于晚期肿瘤的药物治疗研究，OS毫无疑问仍然是研究终点的“金标准”。然而，实际上不同肿瘤患者的生存差异很大，比如胰腺癌、肝癌、肺癌的恶性程度高，患者中位生存期很短，OS很容易达到；而对于前列腺癌这类生存期较长、预后较好的患者（西方国家的前列腺癌5年生存率可达90%以上），则需要花费很长的时间才能获得最终OS结果。例如，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的一项早期前列腺癌是否需要手术治疗的PIVOT研究，随访了20年才最终完成研究。

 

对于医生和患者而言，这是一个漫长的等待过程，不利于新药研发和上市。有些研究需要花费大量随访时间，在临床研究结果出来之后，没有几年又过了专利保护期，或者在这期间被其他竞争药物替代。那么，有没有其他研究终点可用于前列腺癌抗肿瘤药物的临床试验？例如，影像学无进展生存期（rPFS）、PSA无进展生存期（PSA-PFS）、PSA深度降低、无生化失败生存期、无转移生存期（MFS）等指标已经应用于前列腺癌临床试验，虽然还不能完全替代OS。

 

我们在恩扎卢胺的临床试验中也观察到OS以外的研究终点获益，包括rPFS、PSA-PFS等方面的优势。实际上，恩扎卢胺与阿比特龙药物机制不相同（前者为第二代AR拮抗剂，后者为雄激素合成抑制剂），阿比特龙需要联合强的松来降低醛固酮增多症状的风险，这些代谢性不良事件对老年人的治疗依从性有所影响，最终可能也会影响患者的治疗连续性和生存预后。期待恩扎卢胺在国内尽管获得mHSPC的适应症，让更多中国前列腺癌患者获益。

王志华教授：延长前列腺癌患者生存的关键在于将治疗“关口”前移，例如局限期、能够手术根治的患者预后要好于转移性疾病患者；而转移性疾病患者中，mHSPC的预后要好于mCPRC。对于晚期前列腺癌患者而言，延长生存的关键在于延缓进入mCPRC阶段，因为mCPRC是前列腺癌的终末期疾病阶段，患者的总生存仅有18～24个月。现在有很多药物都是开始应用于mCPRC阶段，但能够“关口”前移的药物还不多。

 

我们知道，前列腺癌属于免疫“冷肿瘤”，在mCPRC领域并没有获得很大的研究突破。前列腺癌表现为免疫“冷肿瘤”，主要由于其局部的免疫浸润细胞较少、激活的T细胞缺乏。不少体外实验显示，mCPRC对免疫治疗的应答率很低。然而，如果以恩扎卢胺等新型免疫治疗为基础，就像联合化疗、放疗那样联合免疫治疗，或许可以进一步提高疗效，并前移至mHSPC领域。我们近期也发表了相关的研究论文，在体外的药物实验发现，联合用药的肿瘤抑制作用良好，是未来极具潜力的前列腺癌治疗策略。与此同时，我认为前列腺癌的治疗已经进入多模式、个体化综合治疗时代，多学科、多种治疗手段应用于不同疾病阶段的患者，已经逐渐呈现精准治疗的雏形。