编者按：循证决策，指南同行。由中国临床肿瘤学会（CSCO）和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合主办的2023年CSCO指南会将于4月21—22日在广州举行。在大会前夕，《肿瘤瞭望》采访了中国临床肿瘤学会结直肠癌专家委员会副主任委员袁瑛教授，分享2023版CSCO结直肠癌诊疗指南的总体更新情况，尤其是晚期结直肠癌姑息治疗的重要更新内容；并对未来可能进一步影响指南更新的重要研究进行展望。

 

袁瑛教授：自从2017年发布首版CSCO结直肠癌诊疗指南以来，我们每年都会根据国内外最新的临床研究进展、药物的可及性和医保纳入等情况，对指南的内容进行更新修订。今年的CSCO结直肠癌诊疗指南主要有三大部分的更新，包括影像学诊断、非转移性疾病患者以及转移性疾病患者的治疗推荐。在非转移性疾病治疗方面，主要更新是针对MSI-H/dMMR患者以及有器官保留需求的患者（如直肠癌保肛患者）进行术前新辅助免疫治疗的推荐。影像部分和非转移性疾病部分的更新，请大家期待本次CSCO指南大会上王屹教授和陈功教授的分享。关于转移性疾病内科治疗部分，我会在本次指南大会上与大家一起分享具体的更新内容。

 

袁瑛教授：今年结直肠癌晚期内科治疗方面的更新主要有三点。首先是对于MSI-H/dMMR的患者，新版指南新增了双免联合治疗的推荐。大家知道，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（Nivo＋Ipi）双免治疗的CheckMate-142研究中，有关于MSI-H/dMMR患者一线和后线治疗的队列数据报道，考虑到伊匹木单抗已经在国内上市、实现药物可及，我们对于MSI-H/dMMR患者的晚期一线治疗，增加了双免治疗方案的Ⅲ级推荐，主要基于CheckMate-142研究一线治疗队列45例患者的数据。在二线或三线治疗，如果既往没有用过免疫治疗，则将Nivo＋Ipi双免治疗作为Ⅱ级推荐方案。

 

第二，对于MSI-H/dMMR患者，我们从两年前就已经开始推荐进行免疫治疗。今年也考虑到恩沃利单抗、替雷利珠单抗、斯鲁利单抗已经获得MSI-H实体瘤后线治疗的适应症。因此，新版指南对MSI-H/dMMR患者后线治疗的PD-1/L1免疫治疗方案有了比较明确的优先推荐，这些优先推荐的方案包括帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、恩沃利单抗、替雷利珠单抗以及斯鲁利单抗。

 

第三，是关于TAS-102（曲氟尿苷/替吡嘧啶）联合贝伐珠单抗的方案。我们知道旧版指南中TAS-102是标准的三线治疗Ⅰ级推荐。2023年ASCO-GI大会报道了3期SUNLIGHT研究也证实该联合方案的OS获益（10.8 vs 7.5个月；HR 0.61，95%CI：0.49~0.77；P＜0.001）。因此，新版指南将姑息三线治疗的TAS-102联合贝伐珠单抗由Ⅲ级推荐提升至Ⅱ级推荐。今年还有一项发表在柳叶刀子刊的3期SOLSTICE研究，将TAS-102或卡培他滨联合贝伐珠单抗用于不适合强烈化疗的mCRC一线治疗，研究共入组了856例患者，结果发现TAS-102＋贝伐单抗组和卡培他滨＋贝伐单抗组的中位PFS分别为9.4个月和9.3个月（HR 0.87，95%CI：0.75~1.02；P=0.0464），生存获益的数据差别不大；而安全性方面，TAS-102＋贝伐单抗的3度骨髓抑制（中性粒细胞减少症、贫血）发生率较高，但手足综合征发生率低于卡培他滨＋贝伐单抗。基于这个研究，我们也增加TAS-102＋贝伐单抗作为不适合强烈治疗患者的一线治疗方案，但推荐级别较低，为Ⅲ级专家推荐。

 

袁瑛教授：首先，微卫星稳定型（MSS/pMMR）结直肠癌是当前免疫治疗的一大难点，单独PD-1/L1免疫治疗并不能增加获益，我们一直在追寻免疫联合治疗的可行性，包括联合传统化疗、抗血管药物或者放疗以及其他局部治疗。我们中心在去年ASCO会议上报道的一项小样本2期BBCAPX研究，采用信迪利单抗联合CapeOX和贝伐单抗治疗RAS基因突变、MSS型mCRC患者，共入组25例患者，有效率非常不错，ORR达到了84%。目前我们正在开展相关的3期临床试验，希望能够通过这种联合治疗方式，为MSS型患者的免疫治疗打开一个突破口。

 

第二是针对有明确突变或特异性靶点的患者，例如BRAF V600E突变是预后较差的突变类型。我们正在开展的国际多中心BREAKWATER研究，将BRAF抑制剂encorafenib联合西妥昔单抗±化疗（两药）与标准治疗（两药或三药化疗联合贝伐单抗）进行头对头比较，用于BRAF V600E突变mCRC患者一线治疗。该研究结果出来以后，很有可能会改变BRAF突变晚期结直肠癌的一线治疗思路。针对HER2阳性的患者，目前3期MOUNTAINEER-03研究正在开展中，将mFOLFOX6＋曲妥珠单抗＋图卡替尼作为HER2阳性晚期结直肠癌一线治疗，对比标准一线治疗（化疗联合靶向药物）。近年来，KRAS G12C突变型结直肠癌也受到关注，因为已经有了针对该靶点的新型药物研发成功，国内也有很多KRAS G12C靶向治疗的药物正在1期临床研究中，我们中心也承担了一项1期临床研究，单药治疗效果相当不错，相关研究结果将在今年6月份举行的ASCO会议上向大家汇报。以上这些研究结果都将为有特异性靶点的结直肠癌患者提供新的治疗证据；相信对于有特殊靶点的患者，未来一定会有更多在生物标志物指导下的个体化治疗方案问世。

 

袁瑛教授

浙大二院肿瘤内科主任，教授，主任医师，博士生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

CSCO结直肠癌专家委员会副主任委员

CSCO胃癌专家委员会常委

教育部恶性肿瘤预警与干预重点实验室副主任

《实用肿瘤杂志》常务副主编兼编辑部主任

中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常委

中国抗癌协会大肠癌专业委员会常委、遗传学组组长

中国医师协会结直肠肿瘤遗传专委会主任委员

浙江省医学会肿瘤分会副主任委员

浙江省医学会精准医学分会副主任委员

浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会副主任委员