编者按：JBCRG-20（Neo-peaks）研究是由日本17家乳腺癌研究机构共同完成的多中心Ⅱ期研究，旨在探索HER2阳性乳腺癌联合应用T-DM1和帕妥珠单抗新辅助治疗的疗效与安全性，并尝试新辅助靶向治疗反应指导下的个体方案调整。该研究结果于2017年ESMO大会上进行了初次报道。2023年ESMO BC大会上，该研究长期治疗结局再次进行了公布，肿瘤瞭望特邀浙江大学附属第一医院傅佩芬教授再次进行解读。

 

 

JBCRG-20（Neo-peaks）是一项日本乳腺癌研究组发起的多中心II期研究。该研究比较了在HER2阳性乳腺癌中新辅助应用多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（TCbHP）与标准TCbHP方案后恩美曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（T-DM1+P）有效性。主要终点为pCR率，次要终点包括5年无病生存（DFS）、远处无病生存（DDFS）和总生存（OS）。

 

2014年8月到2016年2月，日本17个中心共纳入206例患者，分为三组。A组（n=51）：6周期的TCbHP；B组（n=52）：4周期TCbHP后序贯4周期的T-DM1+P；C组：先给予4周期T-DM1+P，治疗应答组（C1，n=80）继续给予2周期T-DM1+P，治疗无应答组（C2，n=21）更换为4周期FEC化疗。

 

△图1.JBCRG-20研究试验设计

 

2017年ESMO会议上对此研究做了初次报道。结果显示，A、B、C三组的pCR率分别是56.9%，71.2%和57.4%。C组中79.2%的患者4周期T-DM1+P后肿瘤缩小而归入C1组，其pCR率为62.5%，而C2组pCR率仅为38.1%。C1组中3/4级毒性副反应的发生率（33.8%）明显低于A组（84.3%）、B组（76.9%）和C2组（76.2%；均P<0.001）。

 

2023年ESMO BC报道了该研究的5年DFS、DDFS和OS等远期生存结果。A、B、C三组的5y-DFS率分别是91.8%、92.3%和88.0%（其中C1组86.1%、C2组95.2%）；5y-DDFS率分别是96.0%、94.2%和95.0%（其中C1组93.7%、C2组100.0%）；5y-OS率分别是98.0%、98.1%和97.0%（其中C1组96.2%、C2组100.0%）。结果显示，虽然B组的pCR率有较高趋势，但各组的总体预后均良好。

 

△图2.DFS、DDFS和OS结果

 

181例接受无蒽环方案新辅助治疗的患者中，116例达到pCR。其中111例患者术后未再给予蒽环治疗，5y-DDFS为97.3%，仅有3个远处转移事件发生。65例未达到pCR的患者中，无论是否追加蒽环辅助化疗，其5y-DDFS类似，分别为90.9%和90.7%。此外，根据ER状态和是否pCR进行了分层分析，再次证实了新辅助治疗达到pCR的患者远期预后较好，未达pCR和ER阴性的患者预后相对较差。

 

△图3.ER状态下达到pCR/未达pCR患者的DFS

 

基于化疗联合曲妥珠单抗的新辅助治疗使得HER2阳性早期乳腺癌的pCR率超过了40%，而曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双靶较单靶方案进一步提高了HER2阳性乳腺癌的pCR率和DFS。因此，目前妥妥双靶联合化疗是HER2阳性早期乳腺癌症新辅助治疗的标准疗法。

 

抗HER2的靶向药物具有心脏毒性，且与蒽环类药物可相叠加，容易加重不可逆的心脏损害。蒽环类药物的取舍因此成为一个热门话题。越来越多的临床研究中，对于HER2阳性乳腺癌患者的新辅助治疗，为了获得更高的pCR率，出现了强化靶向、弱化蒽环的趋势。随着不同机制的抗HER2靶向药物（包括大分子单抗、Fc段修饰单抗、小分子TKI、ADC药物等）的逐步开发，寻找最适的靶向药物组合、以及在强靶向治疗的基础上能否削弱化疗成为了当前的研究方向。从这个角度来看，所谓的去蒽环也不过是削减毒副反应较大的传统化疗策略的一部分。

 

始于2014年的KRISTINE是第一个在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中，比较TCbHP和T-DM1+P方案疗效的三期临床研究。虽然结果显示TCbHP方案的pCR率优于T-DM1+P方案（pCR率分别为55.7%和44.4%），但3/4级毒性反应前者达到了67.7%，后者为31.8%，显示了T-DM1+P方案良好的安全性。同样始于2014年的日本这项JBCRG-20研究，也探索了HER2阳性乳腺癌新辅助治疗阶段，应用TCbHP、T-DM1+P以及两者序贯方案的疗效，并尝试以T-DM1+P方案4周期的治疗反应来指导后续的个体化治疗方案。

 

JBCRG-20研究中，接受无蒽环方案新辅助治疗达到pCR的116例患者中，111例术后未再给予蒽环治疗，5y-DDFS为97.3%。这说明，对于HER2阳性的早期乳腺癌症患者，在不含蒽环的新辅助治疗后取得pCR，远期预后良好，可以省略蒽环类药物辅助治疗。单纯T-DM1+P治疗的C1组和单纯TCbHP治疗的A组相比，不仅pCR率，而且5年的DFS、DDFS、OS均类似，可见对于T-DM1+P治疗具有反应性的患者可能是可以尝试豁免化疗的。这也提示我们，靶向的强化不是化疗降阶的直接理由，对靶向治疗的敏感才是决策的依据。

 

对于T-DM1+P治疗缺乏反应性，加用FEC方案化疗的C2组虽然pCR率最低（38.1%），但远期生存非常良好。一方面必须注意到该组病例数太少的事实，另一方面也提示虽然pCR预示着较好的预后，但并不是总体人群远期生存的完美替代指标。可惜本组人数非常少，限制了对更改方案的多样性研究，均笼统的转而给予蒽环方案，未能引入更多的治疗选择。因此，C组的数据不足以证明T-DM1+P治疗缺乏反应的患者加用蒽环是个良好的方案，但可以说明，在个体化治疗指导（对T-DM1+P具有反应性）下，6周期的TDM1+P方案具有与TCbHP几乎相等的疗效和更少的毒性。因此T-DM1+P结合反应指导的治疗调整有助于削减化疗、减少毒副反应、改善生活质量。B组的pCR率最高，提示在TCbHP基础上加用TDM1+P，疗效可能优于单纯TCbHP方案（尤其对于ER+患者），但本组的治疗毒副反应也是最高的，需要我们针对不同的患者个体化考量选择。

 

比TDM1+P更进一步的还有2021年10月开始的DESTINY-Breast11研究，也试图应用新型ADC靶向药物T-DXd来证实HER2阳性乳腺癌新辅助化疗中是否可以去除蒽环甚至所有化疗，希望能够成为毒副作用更小、疗效更好的“去蒽环”乃至“无化疗”的新辅助治疗方案。

 

随着不同机制靶向药物的开发，优化靶向药物的组合、弱化甚至去除传统化疗、以及个体化的新辅助治疗方案，都是亟待解决的问题。这项小而精的JBCRG-20研究为我们在这些方面做出了初步的探索。

 

 

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