编者按：目前，CDK4/6抑制剂联合内分泌（CDK4/6i+ET）治疗已成为HR阳性晚期乳腺癌患者的标准一线治疗方案。但一线CDK4/6i+ET进展后的治疗选择，当前国内外指南并无标准统一推荐。以T-DXd为代表的新型ADC药物，为后CDK4/6i+ET时代提供了新的选择。本期《空中课堂》栏目，我们特邀湖南省肿瘤医院欧阳取长教授为我们详解HR+晚期乳腺癌最优治疗策略。

 

据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，乳腺癌已超过肺癌，成为全球新发病例数最多的恶性肿瘤^[1]。在我国，2020年乳腺癌新发病例数为41.6万例，死亡病例约11.7万例。在每年新发乳腺癌患者中，约3%～10%的患者在确诊时即有远处转移。晚期乳腺癌患者的中位总生存时间为2～3年，不同分子亚型患者的生存时间有所不同^[2]。在晚期乳腺癌中，HR+/HER2-是最为常见的亚型（约占60%）^[3]，既往其主要治疗手段包括内分泌治疗和化疗。但随着创新药物的升级迭代，诸如T-DXd等ADC药物的横空出世，为HR+晚期乳腺癌患者的治疗提供了更多选择。

 

 

基于PALOMA、MONALEESA、MONARCH、DAWNA等系列研究的结果^[4-15]，HR+晚期乳腺癌患者的PFS得到显著延长，OS延长也逐渐明晰。当前，CDK4/6i+ET已成为HR+晚期乳腺癌的一线标准治疗方案。国内外权威指南一致推荐，HR+晚期乳腺癌患者一线应优先接受CDK4/6i联合内分泌治疗^[16-21]。

 

 

虽然HR+晚期乳腺癌患者的一线治疗方案已经明确，但一线CDK4/6i+ET进展后的治疗选择，当下国内外指南并无标准统一推荐。2023年第四版NCCN指南提出，仅有有限数据支持CDK4/6i跨线治疗，二线治疗的可选手段包括PI3K抑制剂（PIK3CA突变）、依维莫司+ET^[19]。对于一线CDK4/6抑制剂+内分泌治疗后，无内脏危象及PFS较长的患者《ESMO转移性乳腺癌指南》^[21]也进行了治疗推荐，可选手段包括：依维莫司+依西美坦/氟维司群；换用其他内分泌治疗±CDK4/6i；PI3Ki+氟维司群（PIK3CA突变）；Elacestrant（ESR1突变）；PARPi（BRCA/PALB2突变）。

 

 

目前仅有部分临床1-2期研究探索了CDK4/6i治疗进展后再使用CDK4/6i的患者获益情况，患者的mPFS仅有4.2～5.7个月，且部分研究呈现出阴性结果，因此，跨线使用CDK4/6i获益与否仍存在争议。

 

 

一线CDK4/6i治疗进展后，换用国内现有的其他靶向治疗联合内分泌治疗的数据结果也不乐观。回顾性数据显示mTOR抑制剂+ET的mPFS仅为3.8个月^[22]，西达本胺的回顾性真实世界研究数据显示，西达本胺+ET治疗CDK4/6i进展患者的mPFS仅5.1个月^[23]，远不能满足患者需求。

 

 

Ⅲ期CAPItello-291研究结果显示，Capivasertib+氟维司群在HR+晚期乳腺癌内分泌经治全人群的mPFS为7.2个月^[24]。BYLieve研究^[25]也验证了alpelisib联合氟维司群相对于单纯的内分泌治疗，在PIK3CA突变HR+晚期乳腺癌患者中的疗效。此外，SOLAR-1、EMERALD、SERENA-2、OlympiAD等也进行了探索，为一线CDK4/6抑制剂进展后人群的治疗提供了更多方案，但上述研究所涉及的新型PAM通路抑制剂、口服SERD、PARP抑制剂等药物均未在我国获批。

 

 

对于一线内分泌治疗后出现内脏危象或PFS短即疾病快速进展的患者，后续治疗可以选择内分泌治疗或化疗，但EMERALD研究^[26]提示，此类人群经Elacestrant治疗后，mPFS在数值上有改善，但几乎无临床获益。化疗虽然是后线的主要治疗选择，但疗效较差，一项研究结果显示，CDK4/6i快速进展患者二线74%选用化疗，二线总体mPFS仅为5.6个月^[27]。因此，一线CDK4/6抑制剂进展后，尤其是快速进展后患者的后续治疗存在未满足的临床需求。

 

 

HR+/HER2-乳腺癌患者中HER2低表达约占65%，存在的治疗需求未被满足。既往，靶向HER2的单克隆抗体、TKI和传统ADC药物都对此类乳腺癌进行了治疗探索，但治疗疗效有限。

 

 

作为新型ADC药物，T-DXd在结构上进行了连接技术的优化，使药物抗体比（DAR）达到理论最高值8，且分布均一，在血液中高度稳定。DXd的抗肿瘤活性是伊立替康活性代谢产物SN-38的10倍，传统化疗药物的1000倍，效力更高。此外，T-DXd的特异性裂解链接子和膜渗透性载药，能带来强效抗肿瘤旁观者效应，杀死HER2表达靶细胞周围的肿瘤细胞。

 

早期临床研究探索发现，HER2低表达乳腺癌有望从ADC靶向治疗获益：Ⅰb期DS8201-A-J101研究^[28]纳入了54例HER2低表达晚期乳腺癌，中位治疗线数7.5线，ORR达37.0%；Ⅱ期DAISY研究^[29]共纳入了186例不同HER2表达水平的晚期乳腺癌，在HER2低表达队列，患者的BOR为37.5%。DESTINY-Breast04^[30]是首个验证T-DXd在HER2低表达乳腺癌中治疗疗效的国际Ⅲ期临床研究，研究结果显示，在HR+患者中，T-DXd组的PFS相较于TPC组显著延长4.7个月（10.1 vs 5.4个月，HR 0.51，95%CI：0.40～0.64，P＜0.001），OS显著延长6.4个月（23.9 vs 17.5个月，HR 0.64，95%CI：0.48～0.86；P=0.0028），所有患者、HR-患者以及各预设亚组患者的获益趋势一致。≥3级不良事件发生率：T-DXd组低于化疗组（52.6%vs 67.4%），血液学不良反应仅为化疗组的一半。基于DESTINY-Breast04研究的卓越疗效，NCCN、ASCO、ESMO、ABCC等国内外权威指南一致推荐T-DXd作为HER2低表达晚期乳腺癌标准治疗。

 

 

凭借DESTINY-Breast04研究突破性生存获益，T-DXd的HER2低表达晚期乳腺癌适应症在中国获批^[31]：T-DXd单药治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。T-DXd是国内首个且目前唯一一个获批的用于HR+晚期乳腺癌的ADC药物，为此类患者带来了治疗希望。

 

 

当前，T-DXd和SG在HR+晚期乳腺癌患者治疗中均有不同程度的PFS和OS获益，但二者相关研究在入组人群上存在差异，其中，DESTINY-Breast04研究相比TROPiCS-02研究纳入的患者治疗线数更早。基于T-DXd和SG在HR+晚期乳腺癌患者治疗中的表现，国际各大指南、共识等都进行了相关推荐。NCCN指南^[19]和《ESMO关于HER2低表达乳腺癌的专家共识(ESC)》^[32]指出，对于HR+/HER2低表达转移性乳腺癌患者，在T-DXd和SG均可用的情况下，应优先考虑T-DXd。对于ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，《ESMO转移性乳腺癌指南》^[21]也推荐T-DXd作为HER2低表达患者一线CDK4/6i快速进展或两线内分泌治疗进展后的优选方案；而HER2 IHC 0的患者选择SG治疗。

 

 

 

HR+/HER2-是晚期乳腺癌中最常见亚型，CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂或氟维司群已经成为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线标准治疗。CDK4/6抑制剂进展后内分泌治疗有许多探索，包括PI3Ki/AKTi/mTORi，CDK4/6i跨线治疗，口服SERD等等，但仍然存在未被满足的临床需求：目前CDK4/6i跨线治疗获益与否仍存在争议，未来将进行更多探索；国内可及的靶向+内分泌药物疗效有待提高。以T-DXd为代表的新型ADC药物的突破，为后CDK4/6i+ET时代提供了新的选择，已经改写HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗格局。

 

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参考文献：

 

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