编者按：乳腺癌（BC）是全世界最常见的癌症。最近研究表明，肠道微生物多样性的改变会导致菌群失调，从而有利于乳腺癌的发生和进展。此外，肠道菌群的变化也与雌激素代谢变化有关，而循环雌激素水平的增加可能反过来导致雌激素受体阳性BC。部分菌群还通过改变葡萄糖醛酸结合的药物代谢产物来影响药物疗效和毒性，因此β-葡萄糖醛酸酶（GUS）抑制剂已成为一种潜在的抗肿瘤治疗方法，但仍需进一步研究。

 

 

 

乳腺癌是女性最常诊断出的癌症，尽管过去20年来检测和治疗手段的进步降低了死亡率，但病因仍未明晰。鉴于遗传因素仅占10%，而女性BC发生风险却高达70%，这表明除了遗传、表观遗传和环境因素外，还存在其他危险因素^[1，2]。最近的研究表明，肠道菌群是BC的潜在危险因素，并可部分解释疗效差异^[3]。

 

人类肠道菌群是一个复杂的生态系统，肠道菌群失衡可能通过调节宿主免疫反应和炎症途径来促进乳腺癌发生，从而有利于肿瘤的发生和进展^[4]。研究表明，与健康人群相比，BC女性的肠道菌群存在差异^[5]。同时，雌激素和其他性激素也会影响肠道菌群^[6]。此外，肠道菌群还可通过酶促转化药物结构来改变药物疗效，从而改变癌症治疗的临床疗效^[7]。

 

 

在共生状态下，宿主与微生物的相互作用对于维持肠道稳态至关重要。然而，微生物群体的扰动（导致菌群失调）可能引发自身免疫性疾病、炎症性疾病和恶性疾病，包括细菌性乳腺癌^[8-10]。具体而言，菌群可通过刺激宿主细胞增殖、影响程序性细胞死亡、调节免疫反应以及改变饮食成分代谢、异生物质代谢和药物代谢来驱动癌变^[11，12]。

 

此外，饮食引起的菌群失调与肠道菌群的诸多关键变化相关，表明这可能会将健康的肠道菌群转变为诱发疾病状态，例如西方饮食富含脂肪和糖，通过影响胃肠道代谢和免疫稳态从而导致疾病状态^[13]。恶性肿瘤与良性肿瘤患者的肠道微生物群也存在差异，表明微生物菌群可能与肿瘤的恶性程度相关^[14]。有研究比较了绝经前BC患者、健康绝经前人群、绝经后BC患者和健康绝经后人群的肠道菌群多样性，发现BC状态、绝经状态和年龄是影响肠道微生物多样性的重要因素^[15]。还有研究发现，与健康个体相比，早期BC患者的特定肠道菌群过多，这也与较差的预后相关^[16]。

 

 

乳房也具有独特的微生物群，研究表明肿瘤和饮食结构可以改变微生物菌群。乳腺菌群失调也可导致慢性炎症、炎症介导的癌变过程以及乳腺组织的免疫侵袭。与健康女性相比，早期BC患者的厚壁菌门相对丰富，而拟杆菌门则相应减少^[17]。恶性乳腺肿瘤的变形菌、厚壁菌和放线菌的丰度显著高于良性乳腺肿瘤^[18]，乳酸菌丰度也低于良性肿瘤组织。

 

高脂肪饮食（HFD）可改变乳腺菌群，也与乳腺癌发生相关。非人灵长类动物（NHP）模型中表明，与西方饮食相比，地中海饮食可使乳房乳杆菌丰度增加10倍。HFD喂养小鼠的粪便菌群移植到正常小鼠后，会导致乳腺癌小鼠模型的乳腺菌群发生变化，从而增加乳腺肿瘤的发生。总而言之，研究发现某些细菌种类可能通过刺激恒定杀伤细胞（iNKT细胞）等常驻免疫细胞来维持健康的乳腺组织；然而菌群失调可能会减少有益细菌丰度，并导致形成利于乳腺癌发生的细胞环境^[19]。

 

 

研究表明，更年期状态会改变肠道菌群成，导致细菌多样性和丰富度减少^[20]。绝经后女性的厚壁菌门/拟杆菌门比例高于绝经前女性，表明绝经期的变化可能导致菌群失调和BC进展^[20]。此外，有研究表明该菌群比率可能有助于维持雌激素代谢稳态，因为已在绝经前和绝经后女性、雌激素水平高和低的女性之间发现该比率的转变^[20-22]。

 

更年期引起的雌激素代谢变化也与肠道菌群变化相关^[21，22]。非卵巢雌激素（如脂肪组织产生的雌激素）与粪便菌群α多样性和丰富度呈负相关^[23]。厚壁菌门丰度的增加与雌激素水平升高有关，这与在绝经期女性中观察到的厚壁菌门/拟杆菌门比例增加一致。雌激素水平和肠道微生物多样性之间的相关性表明，当细菌多样性和酶活性较低时，更多的雌激素会通过粪便排出体外^[24]。

 

 

研究表明肠道菌群可通过“雌激素代谢基因组”来调节雌激素稳态，“雌激素代谢基因组”是肠道菌群代谢雌激素基因的集合^[5，25]。在绝经前女性中，卵巢可利用胆固醇来合成雌激素；而在绝经后妇女中，脂肪组织、肾上腺和其他器官则利用芳香酶将循环雄激素转化为雌激素^[26]。循环雌激素及其代谢产物在肝脏中通过甲基化、葡萄糖醛酸化或磺化作用，以实现胆汁排泄^[27]；然后结合雌激素通过胆汁、尿液和粪便排出。大约50%的雌激素代谢产物（仅以结合形式）存在于胆汁中^[28]。然而，在粪便中仅发现约7%的结合雌激素代谢产物，表明大部分结合雌激素被水解成游离雌激素，并在肠道中重新吸收^[29]。结合雌激素和雌激素代谢物可以被某些微生物解离，这些微生物含有β-葡萄糖醛酸酶（GUS），可以去除雌激素中失活的葡萄糖醛酸，并将新解离的雌激素释放到胃肠道中^[25，30]。抗生素治疗显著提高了粪便中结合雌激素的浓度，证明了该途径依赖于肠道菌群^[31]。具有活性的游离雌激素进入肠肝循环，与ERα和ERβ结合，从而引发其生理效应（图1）^[25，30]。因此，内源性雌激素是绝经后BC发展的主要因素，因为70%的BC呈ER阳性^[32]。

 

图1肠道菌群GUS酶与雌激素的关系

 

 

研究表明，肠道微生物GUS酶具有独特的结构和功能^[33]，根据不同的活性位点可分为6个结构类别：loop 1（L1）、mini-loop 1（mL1）、loop 2（L2）、mini-loop 2（mL2）、mini-loop 1，2（mL12）以及no loop（NL）。不同类别的微生物具有不同的环结构偏好，也表明可能存在物种底物偏好^[34]。晶体结构分析表明，雌激素葡萄糖醛酸属于小分子葡萄糖醛酸，因此更可能被具有较长环的GUS加工，例如L1和mL1。研究表明，含有L1和mL1活性位点的厚壁菌门GUS是解离雌激素的主要来源^[34]。

 

由于肠道菌群可解离雌激素导致雌激素水平改变，因此菌群失调已被确定为ER阳性BC的潜在危险因素。研究表明，肠道微生物多样性的变异与雌激素代谢的差异以及循环雌激素水平的差异相关^[23]。总体而言，较低的微生物多样性与较高水平的循环雌激素相关，也与较高的BC风险相关^[24，35]。

 

肥胖也与循环雌激素水平升高有关，可能导致乳腺癌风险升高，尤其绝经后女性^[36]。在绝经后女性中，过度肥胖可能会导致循环雌激素增加（通过雄激素的外周芳香化、胰岛素抵抗（IR）和减少肝激素结合蛋白产生等方式），从而增加雌激素总量和生物利用度^[37]。

 

饮食是肠道微生物多样性的主要决定因素，在细菌GUS活性和相关雌激素代谢中发挥着关键作用^[34]，因而饮食对肠道微生物群和雌激素代谢的影响也被认为是潜在的BC危险因素。与杂食女性相比，素食女性粪便中的结合雌激素排泄量增加，导致循环的游离雌激素减少^[38]。素食女性的粪便细菌GUS活性也显著低于非素食女性^[37]。HFD可同时引起菌群失调、肥胖和细菌GUS活性增加以及循环雌激素增加，可能会使BC风险增加20%^[4]。

 

 

研究表明，肠道菌群可通过直接和间接化学信号级联调节药物疗效、消除抗癌作用和介导毒性，在癌症治疗中发挥着重要作用^[39]。具体来说，肠道菌群可通过几个关键机制影响化疗的毒性和疗效，包括代谢、免疫调节、易位、酶降解和多样性减少^[40]。

 

细菌GUS还可通过逆转葡萄糖醛酸化过程来限制癌症治疗的功效。葡萄糖醛酸化通过增加药物和其他分子的水溶性来促进其通过肾脏或胃肠道清除，从而使药物和其他分子失活和解毒^[41]。但GUS细菌会去除葡萄糖醛酸部分，使其再生，然后重新激活的分子可以重新进入循环^[42]。用于治疗结直肠癌和胰腺癌的抗癌前药伊立替康是细菌GUS诱导的药物毒性的典型；SN-38是伊立替康的活性形式，在肝脏中通过葡萄糖醛酸化作用失活，但GUS细菌可逆转葡萄糖醛酸化作用，重新形成SN-38，从而导致腹泻等胃肠道毒性^[42]。细菌GUS抑制剂减轻了SN-38对小鼠的毒性。鉴于微生物GUS活性对药物毒性的作用，需要进一步研究以确定GUS抑制剂能否提高其他抗癌药物的疗效。

 

如前所述，GUS细菌参与雌激素解离，使雌激素进入循环。然而，外源雌激素对肠道菌群和GUS活性的影响尚未明确。有研究使用卵巢切除小鼠模型，发现虽然结合雌激素和巴多昔芬治疗不会影响整个肠道微生物群落，但粪便GUS活性显著降低，并且与乳杆菌科丰度呈正相关。利用体外模型，研究还发现他莫昔芬及其活性代谢产物（4-羟基他莫昔芬）是潜在的GUS细菌底物^[43]。研究者认为肠道菌群代谢内源性、外源性甚至合成的雌激素可能会产生新的ER配体，进而可能会影响个体的雌激素替代疗法和其他激素疗法的疗效^[35，43]。

 

 

肠道微生物GUS酶可增加雌激素的生物利用度，并可能导致雌激素驱动的乳腺癌发生；因此，通过GUS抑制剂来抑制细菌GUS活性，可能会产生抗肿瘤效果（图1）。体外研究已证明GUS抑制剂UNC10201652可选择性抑制几种LI类型的GUS酶，但氨基酸结构差异可能导致UNC10201652失效^[44，45]。在ER阳性的MMTV-PyMT转基因小鼠模型中，UNC10201652治疗组与未治疗组的肿瘤大小或多重性并无差异。这些结果表明，UNC10201652可能不足以阻止GUS重新激活雌激素，从而导致肿瘤发生。因此，具有更广泛活性位点loop特异性的GUS抑制剂才可能更有效地预防雌激素再激活和肿瘤生长。

 

GUS抑制剂的使用虽然有希望防止肿瘤进展，但也有一些局限性。如前所述，他莫昔芬会竞争GUS活性，表明他莫昔芬在肠道中重新激活^[43]，进而可能使血清他莫昔芬代谢产物增加，从而改善ER阳性BC患者的预后^[35，43]。但抑制GUS活性可能会降低他莫昔芬血清水平，并使患者预后恶化^[44]。

 

 

肠道菌群可通过直接和间接机制影响乳腺癌的发生。最近发现肠道菌群影响内源性和外源性雌激素代谢，被认为是激素阳性乳腺癌的危险因素。具体而言，表达GUS的细菌已被确定为ER阳性BC的潜在危险因素。因此，GUS抑制剂成为了可能的治疗方案。然而，GUS抑制剂对内分泌靶向治疗BC的疗效仍不清楚。需要进一步的研究来确定口服内分泌靶向治疗如何影响菌群或受菌群的影响，是否存在直接的细菌-药物相互作用，以及这些活性如何影响肿瘤发生和复发。

 

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审批号:CN-124116

有效期至:2025-11-1

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