内分泌治疗在乳腺癌治疗中具有重要的地位和作用。然而部分患者，尤其晚期肿瘤会对内分泌治疗产生耐药性，使其随着疾病进展而失效。原发性和继发性内分泌耐药有多种分子机制，分析其中的耐药基因及模型对于后续的治疗方案至关重要。第46届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于12月5日在美国得克萨斯州圣安东尼奥举行，会议期间公布了内分泌耐药基因与激素受体阳性患者预后的关系，《肿瘤瞭望》特别邀请中国医学科学院肿瘤医院王昕教授团队进行分享。
编者按：内分泌治疗在乳腺癌治疗中具有重要的地位和作用。然而部分患者，尤其晚期肿瘤会对内分泌治疗产生耐药性，使其随着疾病进展而失效。原发性和继发性内分泌耐药有多种分子机制，分析其中的耐药基因及模型对于后续的治疗方案至关重要。第46届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于12月5日在美国得克萨斯州圣安东尼奥举行，会议期间公布了内分泌耐药基因与激素受体阳性患者预后的关系，《肿瘤瞭望》特别邀请中国医学科学院肿瘤医院王昕教授团队进行分享。
激素受体阳性（Hormone receptor positive，HR+）乳腺癌是最常见的乳腺癌类型，约占所有乳腺癌的70%。内分泌治疗在其中发挥着重要作用。然而，由于耐药机制错综复杂，内分泌疗法的疗效有限，患者预后较差。在这项研究中，我们基于多中心的RNA测序数据成功建立了内分泌耐药相关风险模型。该模型可代表肿瘤微环境特征，能较好的预测HR+乳腺癌患者的无复发生存期（recurrence-free survival，RFS）。
此研究中，我们通过LASSO分析和多因素cox回归筛选出7个基因，构建了反映两个中心共208名早期HR+乳腺癌患者内分泌治疗耐药的风险模型。并根据风险评分的中位数，将患者分为高危组和低危组。与低风险组相比，高风险组的预后明显较差，RFS更短。Time ROC曲线显示，本模型在预测1、3和5年RFS方面具有较好的能力。
GSEA分析表明，低风险组富集在细胞杀伤调控、炎症反应正向调控和T细胞介导的细胞毒性等功能通路，表明该组具有较活跃的免疫浸润状态。高风险组富集结果为胶原代谢过程、细胞外基质结构成分和胶原纤维组织相关，而这些功能与癌症相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）相关。ssGSEA分析也显示出一致的结果，低风险组免疫细胞（如NK细胞、肿瘤浸润淋巴细胞、CD8+T细胞）和免疫功能（如T细胞协同刺激、炎症促进、细胞溶解活性）的表达水平升高。
此外，三种经典方法（TIDE、EPIC和MCP-counter）一致认定CAFs主要存在于高风险组。CD8+T细胞是公认的负责发挥细胞毒性作用的主要细胞类型，我们观察到CD8+T细胞与CAFs之间存在负相关。这表明，CAFs可能会抑制CD8+T细胞的浸润，从而削弱其细胞毒性能力，导致高危患者群体的RFS缩短。
总之，由7个内分泌耐药反应相关基因构建的模型可用于HR+早期乳腺癌的预后预测并反映肿瘤微环境状态。低风险组的抗肿瘤免疫力增强，预后良好。而高风险组则表现出明显的CAFs浸润，这表明CAFs有可能阻碍免疫细胞浸润，并通过形成物理屏障和招募免疫抑制因子影响内分泌药物的疗效。从而导致高风险组患者的预后较差。因此，抑制这些基因可能是逆转HR+乳腺癌患者内分泌治疗耐药的一种有效方法。
康玺玉研究生
中国医学科学院肿瘤医院乳腺外科研究生
王昕教授
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院
乳腺外科主任医师、博士生导师
北京市政协委员、青联常委，北京杰青
北京乳腺病防治学会青年学术委员会主任委员
北京围手术期医学研究会乳腺外科专委会主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会CSCO乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤微创治疗专委会乳腺学组副主任委员
中国研究型医院学会乳腺疾病专业委员会常委
中国医药教育学会乳腺疾病专业委员会常委
北京肿瘤学会乳腺外科专委会常委
获茅以升北京青年科技奖、中国抗癌协会青年科学家奖等
主持国家自然科学基金、国家重点研发计划等课题10余项
▌参考文献：
Xiyu Kang，Jiaxiang Liu，Xin Wang.An Endocrine Resistant-Related Gene Signature Revealing the Tumor Microenvironment to Predict the Prognosis of Hormone Receptor-Positive Breast Cancer Patients.SABCS 2023 PO5-21-05.
京公网安备 11010502033352号