编者按：第46届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于当地时间2023年12月5日至9日在美国得克萨斯州圣安东尼奥举行，SABCS作为乳腺癌领域规模最大、最具影响力的国际性会议，每年有一大批重要研究成果在大会上进行展示交流。本届SABCS大会上，天津医科大学肿瘤医院张瑾教授团队的多项研究成果入选大会壁报，本文特进行汇总。

 

 

研究背景：目前HER2阳性早期乳腺癌标准新辅助治疗方案为曲妥珠单抗（H）+帕妥珠单抗（P）的双重HER2阻断以及联合多药化疗，其病理完全缓解率（pCR）为31%～50%。Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）是一种抗体-药物偶联物，由抗HER2抗体、可切割的四肽连接体和细胞毒性拓扑异构酶I抑制剂组成。在DESTINY-Breast03研究中，与T-DM1相比，T-DXd显著延长了HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌（mBC）的无进展生存期和总生存期。HER2低表达乳腺癌目前按照HER2阴性（HER2低表达和HER2零表达）乳腺癌进行治疗，患者根据激素受体（HR）状态分层。在DESTINY-Breast04研究中，对于HER2低表达晚期乳腺癌，T-DXd的无进展期和总生存期明显长于医生选择的化疗方案。鉴于T-DXd单药治疗HER2阳性或HER2低表达晚期乳腺癌的疗效，我们开展了一项探索性研究，以评估T-DXd在对新辅助化疗反应不佳的HER2阳性或HER2低表达的早期或局部晚期乳腺癌中的疗效和安全性，并确定T-DXd新辅助治疗的敏感生物标志物。

 

研究方法：符合入组条件的患者为18岁至75岁的女性，临床分期为cT2-cT4/cN0-cN3/cM0（II-III期）浸润性乳腺癌（>2cm），确认为HER2阳性（免疫组织化学[IHC]3+）或HER2低表达（IHC2+或IHC1+/原位杂交阴性）。患者被要求具有东部肿瘤合作组（ECOG）评分为0或1，基线左室射血分数至少55%（超声心动图测量）。患者还需要有足够的器官功能和骨髓功能。HER2阳性乳腺癌患者应接受紫杉类（紫杉醇或白蛋白紫杉醇）或多西他赛、卡铂和H+P治疗2个周期。HER2低表达且HR阴性乳腺癌患者应接受紫杉类（紫杉醇或白蛋白紫杉醇）或多西他赛，顺铂或卡铂治疗2个周期。HER2低表达且HR阳性乳腺癌患者应接受紫杉类（紫杉醇或白蛋白紫杉醇）或多西他赛和蒽环类（表柔比星、吡柔比星或多柔比星脂质体）治疗2个周期。对于经磁共振成像评估病情稳定的患者，将接受T-DXd新辅助治疗。T-DXd将每3周静脉注射一次，剂量为5.4mg/Kg，连续4个周期。新辅助化疗及T-DXd新辅助治疗前采集外周血及活检组织，术后采集外周血及手术组织。检测外周血脂质代谢物和组织蛋白质谱检测，为T-DXd新辅助治疗寻找敏感的生物标志物。主要终点是pCR率（ypT0/Tis ypN0），并确定T-DXd新辅助治疗的敏感生物标志物。次要终点包括客观缓解率、保乳率和无侵袭性疾病生存。

 

本研究是一项在HER2阳性或HER2低表达早期或局部晚期乳腺癌患者中进行的单中心探索性研究。探索新一代ADC药物治疗在经新辅助化疗后疗效不佳的HER2阳性或HER2低表达局部晚期乳腺癌患者中的有效性和安全性及利用外周血乳腺癌脂代谢产物检测及组织样本蛋白质谱分析寻找预测新型ADC药物的生物标志物。

 

研究入组人群包括HER2阳性患者及HER2低表达患者。HER2低表达患者根据激素受体（HR）表达状态，分为HR阳性及HR阴性人群。HER2阳性患者对HR表达状态无必须要求。HER2阳性、HR+/HER2低表达、HR-/HER2低表达3组患者均接受2周期新辅助治疗后乳腺超声及乳腺核磁评估疾病稳定（SD）方可入组并均接受4周期新一代ADC药物治疗。每治疗组分别入20例患者。入组患者分别在新辅助治疗开始基线及手术后留取外周血及组织样本进行代谢组及蛋白质谱分析，获得预测新型ADC药物的敏感生物标志物。

 

据此我们将探索新一代ADC药物治疗新辅助化疗疗效不佳的HER2阳性或HER2低表达早期或局部晚期乳腺癌，丰富新一代ADC药物在新辅助治疗中的数据，为在HER2阳性尤其是HER2低表达早期或局部晚期乳腺癌患者中进一步探索更优的用药方案提供参考，同时寻找预测HER2阳性及HER2低表达患者新型ADC药物新辅助治疗的敏感标志物，实现精准治疗。

 

研究背景：新辅助化疗是局部晚期乳腺癌的标准治疗方法，用于缩小肿瘤和杀灭未被发现的转移细胞，从而促进后续手术。既往研究表明，AR可作为乳腺癌的预后预测因子，但其在乳腺癌不同分子亚型新辅助治疗中的作用及其与预后的关系有待进一步探讨。

 

研究方法：我们回顾性评估了2018年1月至2021年12月在天津医科大学肿瘤医院接受新辅助化疗的1231例病历完整的乳腺癌患者。选择所有患者进行预后分析。随访时间为12～60个月。我们首先分析了AR在不同亚型乳腺癌中的表达及其与临床病理特征的相关性。同时，研究了不同乳腺癌亚型中AR表达与pCR的相关性。最后，分析AR状态对不同亚型乳腺癌新辅助治疗后预后的影响。

 

研究结果：AR在HR+/HER2-、HR+/HER2+、HR-/HER2+和TNBC亚型中的阳性率分别为82.5%、86.9%、72.2%和34.6%。组织学分级Ⅲ（OR=1.862，95%CI：1.137～2.562，P=0.014）、ER阳性表达（OR=0.381，95%CI：0.102～0.754，P=0.002）和HER2阳性表达（OR=0.542，95%CI：0.227～0.836，P=0.006）是AR阳性表达的独立相关因素。仅在TNBC亚型中，AR表达状态与新辅助治疗后pCR率相关。AR阳性表达是HR+/HER2-乳腺癌（HR=0.653，95%CI：0.237～0.986，P=0.033）和HR+/HER2+乳腺癌（HR=0.803，95%CI：0.167～0.959，P=0.012）复发转移的独立保护因素，是TNBC复发转移的独立危险因素（HR=4.551，95%CI：2.668～8.063，P=0.015）。AR阳性表达并不是HR-/HER2+乳腺癌的独立预测因子。

 

研究结论：AR在TNBC中表达最低，但可作为预测新辅助治疗pCR的潜在指标。AR阴性患者的pCR率较高。AR阳性表达是TNBC新辅助治疗后pCR的独立危险因素（OR=2.758，95%CI：1.564～4.013，P=0.017）。在HR+/HER2-亚型和HR+/HER2+亚型中，AR阳性患者和AR阴性患者的DFS分别为96.2%和89.0%（HR=0.330，95%CI：0.106～1.034，P=0.001）和96.0%比85.7%（HR=0.278，95%CI：0.082～0.940，P=0.002）。然而在HR-/HER2+及TNBC中，AR阳性和AR阴性患者的DFS率分别为89.0%和95.9%（HR=3.211，95%CI：1.117～9.224，P=0.102）和75.0%比93.4%（HR=3.706，95%CI：1.681～8.171，P<0.001，）。在HR+/HER2-和HR+/HER2+乳腺癌中，AR阳性患者预后较好，而在TNBC中，AR阳性患者预后较差。

 

 

目前关于AR在不同乳腺癌亚型中对新辅助疗效和预后影响的相关研究较少，该研究了解AR在乳腺癌中的表达情况，AR在HR+乳腺癌中表达较高，在TNBC中表达较低。研究确定AR表达对乳腺癌各亚型新辅助治疗pCR率的影响，AR阴性患者的pCR率较高，AR阳性表达是TNBC新辅助治疗后pCR的独立危险因素。在HR+/HER2-和HR+/HER2+乳腺癌中，AR阳性患者预后较好，而在TNBC中，AR阳性患者预后较差。

 

本研究系统的阐述了AR在不同乳腺癌中的表达情况以及AR表达状态对新辅助治疗疗效及预后的影响，希望为乳腺癌的临床诊疗提供参考。

 

 

研究背景：HR+/HER2-型乳腺癌在中国约占所有乳腺癌比例超过50%，是最常见的病理类型。CTNeoBC荟萃分析显示激素受体阳性/HER2阴性（HR+/HER2-型）乳腺癌患者新辅助化疗后pCR率仅为10%～20%，强调了HR+/HER2-亚型较之其他乳腺癌亚型对于新辅助化疗更不敏感。

 

随着新型抗体耦联药物（antibody-drug conjngates，ADC）研发问世，HER2低表达（HER2-low）成为了学者们研究的重点。目前HER2低表达治疗多依照HER2阴性处理，近年来学者对抗HER2靶向治疗在HER2低表达患者群体中的治疗效果进行了探究，DESTINY-Breast 04研究表明T-DXd可显著改善HR+/HER2低表达转移性乳腺癌患者预后，其中T-DXd组较化疗组OS延长至少6个月（23.9个月vs.17.5个月，HR=0.64，95%CI：0.48～0.86，P=0.0028）。但T-DXd在HR+/HER2低表达患者新辅助治疗领域的预后仍有待进一步临床试验探究。

 

研究方法：本研究收集3070例2011年1月至2022年1月在天津医科大学肿瘤医院诊治的接受NAC及手术治疗的原发性HR+/HER2-型乳腺癌患者。对于HER2免疫组化结果为0的肿瘤定义为“HER2-0”，对于免疫组化结果为1+或2+且荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）阴性的肿瘤，定义为“HER2-low”。采用卡方检验分析组间变量分布差异，Log Rank检验用于确认变量与生存时间之间的相关性，并用Kaplan-Meier生存曲线对生存分析结果进行可视化。多因素Cox比例风险回归模型用于确定与生存预后相关的独立危险因素。依据无复发时间间隔（recurrence-free interval，RFI）分组后进行有序Logistic回归分析以确定高复发风险人群临床病理特征。二元Logistic回归用于确定预测病理完全缓解（pathological complete response，pCR）患者的临床病理因素及与HER2低表达状态相关的影响因素。所有统计分析均采用IBM SPSS 25.0统计软件进行。在所有分析中，P<0.05被定义为具有显著统计学意义。

 

研究结果：3070例HR+/HER2-型乳腺癌患者的5年无病生存率（disease free survival，DFS）为82.6%，5年总生存率（overall survival，OS）为90.4%。本研究中患者总体pCR率为14.5%。多因素分析结果显示cT分期、ER水平、PR状态和Ki-67指数是pCR的独立预测因子。根据PR状态进行亚组分析的结果显示，PR阴性组pCR率显著高于PR阳性组（21.1%vs.12.2%，P＜0.001），但是与PR阳性组相比，PR阴性组DFS更短（P＜0.01），OS更短（P＜0.001）。根据HER2状态进行亚组分析的结果显示，多因素分析表明ER状态，P53状态，有无软组织阳性，有无脉管癌栓与HER2低表达状态显著相关。生存分析显示HER2-low组与HER2-0组间的DFS无显著差异（p=0.610），但HER2-low组的OS明显差于HER2-0组（p＜0.05）。

 

研究结论：本研究分析了新辅助治疗后HR+/HER2-型乳腺癌患者pCR及预后相关的临床病理特征；PR阴性组较PR阳性组DFS和OS相对较差，提示临床对于PR阴性患者的术后辅助治疗应更为重视。而HER2-low组患者的OS较HER2-0组差，对HER2-low患者术后是否需要内分泌治疗联合靶向治疗仍需进一步研究。

 

 

尽管CTNeoBC结果表明高组织学分级的HR+/HER2-型乳腺癌患者新辅助化疗（NAC）后获得pCR可以明显改善预后，但针对HR+/HER2-型乳腺癌患者的进一步亚组分析结果目前尚未公布。随着个体化及精准治疗理念的不断进步和发展，乳腺癌新辅助治疗理念面临着全新的挑战。针对HR+/HER2-型乳腺癌，如何准确预判、评估新辅助化疗疗效，如何准确评估患者预后，如何找准手术与新辅助治疗之间的最佳时机保证最佳疗效，都是目前临床亟待解决的问题。

 

本研究是目前国内样本量最大的评估接受NAC及手术的HR+/HER2-型乳腺癌患者的新辅助化疗疗效相关影响因素分析及预后评估的回顾性研究。本研究中患者总体pCR率为14.5%，与既往研究报道一致。PR状态，是否放疗，Ki-67指数及有无软组织阳性是DFS的独立危险因素。是否放疗，PR状态，Ki-67指数和HER2状态是OS的独立危险因素。pT分期，PR状态，pN分期，Ki-67指数在RFI≤24个月组与RFI＞24个月组组间差异具有统计学意义。其中PR状态，Ki-67指数，pT分期是RFI的独立预测因子。本研究结果提示PR状态与Ki-67指数均为为DFS和OS的独立危险因素，HER2低表达状态（HER2-low）仅为OS的独立危险因素。

 

根据HER2状态进行亚组分析的结果显示，多因素分析表明ER状态，P53状态，有无软组织阳性，有无脉管癌栓与HER2低表达状态显著相关。本研究中NAC及手术后HR+/HER2-型乳腺癌患者中HER2-low亚组的OS率明显低于HER2-0亚组（87.3%vs.91.4%，P=0.037），而DFS率差异无统计学意义。我们得出与既往研究不同结论的原因可能是之前研究中并非所有乳腺癌患者都接受了NAC，也并非所有研究针对HR+亚型患者进行分层分析；我们研究中的所有受试者均为HR+/HER2-型乳腺癌患者，且术前均接受了NAC治疗。由于目前探究HER2低表达状态预后价值的回归性研究结果相互矛盾，且多为单中心，病例样本较小，因此进一步开展多中心大样本前瞻性随机对照研究是必要的。目前DESTINY-BREAST 06临床试验研究（NCT04494425）尚未公布最终结果，待最终结果公布后定可为HER2低表达乳腺癌治疗及进一步精准分型提供指导及佐证。基于现有的临床回顾性研究，HER2低表达乳腺癌可否作为新的分子亚型存在较大争议，进一步研究制定新的、精确的HER2定量测定方法可以更好地区分HER2低表达人群、完善新型抗体偶联药物的治疗标准，从而推动HER2低表达乳腺癌的临床治疗向精准化、个体化方向发展。