编者按：在2023第65届美国血液学年会（ASH）上，中国医学科学院血液病医院安刚教授团队的一项研究（abstract 879）深入探讨了表现为MGUS-like特征的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者的预后，该研究引起较多的关注并入选了大会口头发言，为了解该研究内容，《肿瘤瞭望》特整理该摘要内容并邀请安刚教授进行点评。

 

 

 

持续的微小残留病(MRD)阴性在多发性骨髓瘤(MM)中可视为达到功能治愈，有趣的是，部分MM患者呈现出“MGUS-like”状态，表现为在系统治疗后仍出现M蛋白、MRD持续存在。但却经历了出乎意料的惰性病程和长无进展生存期(PFS≥5年)。然而，目前对于这种肿瘤细胞的基因组特征、免疫微环境、克隆演变等方面的内容仍知之甚少。

 

 

基于国家血液病纵向队列(National Longitudinal Cohort of Hematological Diseases，NICHE)的数据调查及识别出MGUS-like的MM患者队列，此队列患者同时满足两个条件，即达到功能治愈(PFS≥5年)和具有MGUS样的特征。对MGUS-like患者治疗前后的肿瘤性浆细胞应用转录组测序和外显子测序，以阐明其特定的转录和基因组图谱以及克隆进化模式，旨在揭示MGUS-like行为的内在机制以实现早期识别。

 

 

在NICHE队列中，仅6.4%（35/548）的患者呈现MGUS-like行为，其临床特征表现为肿瘤负荷较低，贫血和溶骨性病变发生率较低，细胞遗传学较稳定。与预期一致的是，MGUS-like组预后显著优于经典MM患者（详见下图1）。但与经典MM患者显著不同的是，MGUS-like患者的良好预后与疾病缓解深度无关。转录组测序结果显示MGUS-like与经典MM呈现截然不同的转录组特征，MGUS-like肿瘤细胞更多参与免疫反应、细胞粘附和氧化磷酸化等通路。基于差异基因集，我们构建了一个MGUS-like基因集，可在MMRF数据库中识别一群预后极佳的潜在MGUS-like患者，其预后与缓解深度无关。此外，对MGUS-like患者的序贯样本的基因组学结果发现，治疗前后基因突变和拷贝数变异变化不大，但即使在MRD阶段仍可检测到新突变。克隆演变分析可发现MGUS-like患者主要呈现稳定克隆模式，但仍有少数患者表现为分化克隆，这可能部分解释了为何难以在初诊即准确识别MGUS-like患者。

 

 

MGUS-like惰性临床行为是由特定转录组特征和克隆演变模式共同决定。MGUS-like人群无需达到深度缓解，即可实现功能性治愈，应用MGUS-like signature识别这群预后极佳患者有助于实现精准个体化危险分层治疗。

 

图1：MGUS-like患者的预后优于经典MM患者

 

 

多发性骨髓瘤目前仍无法治愈，但功能性治愈（Functional cure）仍是当前治疗目标。多项大系列临床研究已证实持续MRD阴性与MM患者良好预后显著相关，但在临床工作中，仍存在一群特殊患者，并不需要实现深度缓解（MRD阴性），可长期带瘤生存，即经过治疗后进展风险减低，呈现MGUS-like状态/行为。

 

MGUS-like MM概念最早在2007年由湛凤凰教授提出，通过基因表达谱（GEP）分析发现一群类似MGUS患者，预后生存极佳[1]。近年来，西班牙研究团队也应用MM初诊流式检测的正常浆细胞和异常浆细胞比例，定义了一群良好预后的MGUS-like患者[2-4]。但截止目前，尚无研究从临床病程和结局的角度去定义MGUS-like患者，同时MGUS-like行为的内在机制目前尚不清楚。

 

我们研究发现MGUS-like患者并无典型的临床特征，常规检测手段较难在初诊识别这群特殊患者。而应用多组学分析发现MGUS-like惰性病程是由初诊肿瘤细胞特定转录组特征和治疗诱导的特殊克隆演变模式所共同决定的。我们基于差异表达基因构建的MGUS-like signature可在初诊有效预测与缓解深度无关的良好预后患者（potential MGUS-like），有助于实现更精准个体化危险分层治疗，避免过度治疗及减少药物副作用。

 

▌参考文献：

 

1.Blood.Feb 15 2007;109(4):1692-700.

 

2.Leukemia.Oct 2013;27(10):2056-61.

 

3.Blood Cancer J.Mar 18 2019;9(4):36.

 

4.J Clin Oncol.Mar 17 2023:Jco2201916.