HER2阳性早期乳腺癌新辅助化疗联合抗HER2靶向治疗后仍有残存浸润性病灶的患者，其疾病复发和死亡风险更高。KATHERINE研究首次探索了HER2阳性乳腺癌新辅助治疗后有残存病灶患者的辅助治疗方案，其结果无疑改变了HER2阳性早期乳腺癌标准治疗理念，靶向HER2的抗体药物偶联药物（ADC）T-DM1成为新辅助治疗后未达病理完全缓解(non-pCR)早期HER2阳性乳腺癌患者的辅助标准治疗。在刚刚闭幕的第46届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，KATHERINE研究最终的iDFS和OS更新分析数据公布，再次证明了T-DM1强化辅助治疗的长期生存获益。在与本刊的现场访谈中，北京大学人民医院王殊教授围绕新辅助治疗后non-pCR患者的强化辅助治疗、HER2阳性早期乳腺癌患者的联合治疗策略等话题，进行深入的探讨。
编者按：HER2阳性早期乳腺癌新辅助化疗联合抗HER2靶向治疗后仍有残存浸润性病灶的患者，其疾病复发和死亡风险更高。KATHERINE研究首次探索了HER2阳性乳腺癌新辅助治疗后有残存病灶患者的辅助治疗方案，其结果无疑改变了HER2阳性早期乳腺癌标准治疗理念，靶向HER2的抗体药物偶联药物（ADC）T-DM1成为新辅助治疗后未达病理完全缓解(non-pCR)早期HER2阳性乳腺癌患者的辅助标准治疗。在刚刚闭幕的第46届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，KATHERINE研究最终的iDFS和OS更新分析数据公布，再次证明了T-DM1强化辅助治疗的长期生存获益。在与本刊的现场访谈中，北京大学人民医院王殊教授围绕新辅助治疗后non-pCR患者的强化辅助治疗、HER2阳性早期乳腺癌患者的联合治疗策略等话题，进行深入的探讨。
01
肿瘤瞭望：本次SABCS大会最新公布了KATHERINE研究最终的iDFS和OS更新分析数据，取得了令人振奋的结果。请问您如何解读本次公布的最新数据？这次公布的最新数据对于新辅助治疗后non-pCR的患者的强化辅助治疗带来哪些启示？
王殊教授：2018年SABCS大会上报道了3期KATHERINE研究[1]中位随访41个月的初次分析，显示相较于曲妥珠单抗组，T-DM1组患者的3年DFS率显著提高了11.3%，乳腺癌侵袭性复发风险或死亡风险降低了50%。这是在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗后的non-pCR患者群体中进行后续强化辅助治疗取得的首个阳性结果，给人们留下了深刻的印象，不仅证实了新药研发的进步，更是在新辅助治疗理念上带来了更多的启示。
本次大会公布了KATHERINE研究备受关注的OS数据[2]，经过8.4年（101个月）的中位随访，T-DM1强化辅助治疗显著改善了新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的OS（HR 0.66，95%CI 0.51~0.87，P=0.0027）。T-DM1强化辅助治疗与曲妥珠单抗的7年OS率分别为89.1%和84.4%，相差4.7%。在ITT人群中，在长期随访中，T-DM1的IDFS获益持续存在（HR 0.54，95%CI 0.44~0.66），在关键亚组中也取得一致获益。T-DM1强化辅助治疗与曲妥珠单抗的7年IDFS率分别为80.8%和67.1%，相差13.7%。此外，随着随访时间的延长，没有出现新的安全性问题。两组均罕见心脏毒性。
第二次中期OS分析结果
需要指出的是，尽管最终OS分析的随访仍在进行中，本次公布的第二次中期分析结果仍显示出明显的OS获益，基本达到了预设的统计学标准，实现了7年4.7%的OS绝对获益，在曲妥珠单抗改善乳腺癌患者预后的基础上取得了极为不易的“好上加好”的OS突破，无疑令人瞩目。整体上，本次公布的数据显示，iDFS和OS都取得了一致的获益，我们对最终OS分析的阳性结果也抱有无限的期待。
02
肿瘤瞭望：亚组分析显示，总体上无论non-pCR患者原发性肿瘤分期、HER2表达状态、患者年龄与族裔、术后腋结状态，均可从T-DM1辅助治疗中获益。您如何看待这一结果？
王殊教授：本次大会公布的KATHERINE研究亚组分析[2]显示，无论non-pCR患者的原发性肿瘤分期、HER2表达状态、年龄与族裔、术后腋结状态，总体上均能从T-DM1辅助治疗中获得OS获益。这一结果在意料之中，因为第一次中期分析时已观察到各亚组普遍取得了获益[1]。这一结果对于降低临床选择高危患者的难度具有深远的意义，进一步证实了在新辅助平台上使用non-pCR指标选择高危人群的理念。过去我们更多地使用生物标志物进行患者选择，但pCR在特殊人群中也可作为标志物。数据显示，高危人群的选择和后续强化药物带来的获益是相匹配的。
尽管ADC药物正在逐步进步，但整体上新辅助平台使用non-pCR指标选择高危人群的理念已被证实。更多的新型ADC药物将带来更多获益，在使用时需要注意权衡副反应与疗效之间的平衡。
03
肿瘤瞭望：您认为在未来，T-DM1有哪些可探索的联合策略（例如联合免疫治疗/AI/ZN1041等)，以更好地满足HER2阳性早期乳腺癌患者的治疗需求？
王殊教授：在联合策略方面，可以在两方面进行拓展与探索。一方面是不同治疗通路的联合，实现“1+1＞2”的叠加效果。以三阳性乳腺癌（TPBC）为例，内分泌治疗联合靶向治疗双通路阻断能更好地控制其生长，尤其对部分化疗不能耐受及化疗联合靶向治疗疾病稳定需要维持治疗的患者获益更显著。目前多种抗HER2靶向药物不断问世，以及细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂的临床应用，不同抗HER2靶向药物联合CDK4/6抑制剂治疗在TPBC中的临床应用正在不断地探索。此外，新靶点联合策略也在探索中。
另一方面，抗HER2治疗联合免疫治疗，目前也有相应的探索，我们希望相关探索最终能够在近期疗效和远期疗效上取得更大的获益。免疫治疗的获益人群已不局限于三阴性乳腺癌，已有多项研究表明联合免疫治疗在激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌中也能显著提高pCR。可以预见，联合免疫治疗将在HER2阳性的乳腺癌人群中带来更多获益。我们更期待靶向HER2的ADC药物治疗联合免疫治疗能够带来进一步的获益。
04
肿瘤瞭望：另外，本次大会公布了APTneo Michelangelo研究结果，这一研究比较了阿替利珠单抗新辅助治疗HER2阳性早期高危和局部进展期乳腺癌的pCR疗效，结果显示阿替利珠单抗联合HPCT治疗不能显著增加HER2阳性局部进展期患者的pCR率，但是与HPCT+阿替利珠单抗联合治疗相比，在阿替利珠单抗+AC后再进行HPCT可导致更高的pCR率。您如何看待这一结果？
王殊教授：曲帕（HP）双靶联合化疗新辅助治疗是治疗高危HER2阳性乳腺癌的标准方案。APTneo Michelangelo研究[3]测试了将PD-L1抑制剂阿替利珠单抗加入到HP双靶联合含或不含蒽环类化疗新辅助治疗中的作用，以探索在HER2阳性乳腺癌中靶向联合免疫疗法的潜力。研究结果显示，与对照组HPCT相比，阿替利珠单抗联合HPCT可使可手术的HER2阳性乳腺癌患者的病理完全缓解率（pCR）提高5.8%，但这一差异并未达到统计学上的显著性。然而，探索性分析显示，在阿替利珠单抗+AC（蒽环类药物和环磷酰胺）后再进行HPCT，与HPCT+阿替利珠单抗联合治疗相比，pCR率显著上升了9.9%。这一结果表明，可能的机制是直接蒽环类化疗药物的作用或阿替利珠单抗对AC的增强作用。
这项研究恰好是靶向联合免疫策略在HER2阳性乳腺癌中的探索之一，虽然近期pCR获益数据并不惊艳，但我们期待免疫治疗能带来更长期的生存获益。目前，该研究仍在持续随访中，直至分析出无事件生存期（EFS）的主要终点数据。我们期待后续更多数据的发布，以提供更多有关免疫治疗在乳腺癌治疗中潜力的信息和启示。
小结
KATHERINE研究是HER2阳性乳腺癌的优化治疗之路上的又一个里程碑，对临床实践有着重大的指导意义。2019年，美国FDA批准T-DM1用于接受紫杉烷和曲妥珠单抗新辅助治疗后有残留的侵袭性疾病的HER2阳早期乳腺癌患者的辅助治疗，其在联合策略方面也有极大的探索空间。如今，T-DM1已经进入中国，并于2023年1月纳入医保，相信T-DM1在我国的临床实践中得到更广泛的应用，造福众多中国患者。
▌参考文献：
1.Von Minckwitz G，Huang C S，Mano M S，et al.Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer[J].New England Journal of Medicine，2018.
2.(GS03-12)Phase Ill study of adjuvant ado-trastuzumab emtansine vs trastuzumab for residual invasive HER2-positive early breast cancer after neoadjuvant chemotherapy and HER2-targeted therapy:KATHERINE final IDFS and updated OS analysis
3.(LBO1-02)Pathologic complete response(pCR)of neoadjuvant therapy with or without atezolizumab in HER2-positive，high-risk and locally advanced breast cancer:APT neo Michelangelo randomized trial
王殊教授
医学博士，主任医师
北京医学会乳腺专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会（CSCO-BC）常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCSG）常委
中华医学会外科学分会乳腺学组委员
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