编者按：第46届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS 2023）已经落下帷幕，作为全球规模最大的乳腺癌专科学术会议，SABCS每年都吸引众多乳腺癌领域的专家学者，分享最新的研究进展。北京大学肿瘤医院李惠平教授在大会现场接受《肿瘤瞭望》的采访中，总结本次SABCS大会的亮点研究，包括药物全身治疗和手术、放疗等局部治疗的研究进展和理念变化；并分享其团队入选本次SABCS大会的研究成果。

 

 

今年的SABCS大会内容丰富、亮点众多，有不少新研究首次披露或既往研究的数据更新。

 

在晚期全身治疗领域，我比较关注的是MONARCH3研究的最终OS结果。我们一直期待CDK4/6i在晚期一线治疗中能够看到OS获益。这次MONARCH3研究^[1]的最终分析显示，阿贝西利组的中位PFS达到了29.0个月，是对照组14.8个月的将近两倍（HR 0.535，P＜0.0001）；中位OS则达到了66.8个月，比对照组的53.7个月延长了13.1个月。遗憾的是，OS差异没有达到显著统计意义（HR 0.804，P=0.0664；预设显著性P值为0.034），但这样的生存期延长应该是具有临床意义的。

 

分析MONARCH3研究未达到OS显著改善的原因，一方面是样本量不够大，一共入组459例患者，按照2:1分组后对照组只有165例；另一方面是对照组患者后续可能交叉使用CDK4/6i或者其他新型治疗药物，所以对照组的OS也达到了53.7个月。我认为在后续治疗手段非常丰富的情况下，阿贝西利组的OS绝对获益达到了13.1个月，已经实属不易，所以最终P值可能不会影响阿贝西利一线治疗的地位，我们可能也会鼓励患者使用CDK4/6i一线治疗。

 

△MONARCH3研究ITT人群OS结果

 

第二方面是新型雌激素受体降解剂（SERD）的报道，近年来这些新型药物的研究层出不穷。目前来看还无法确定哪一种SERD更好。有的新型SERD对ESR1突变的患者疗效更好，有的则并不受到ESR1突变的限制。新型SERD仍待进一步开发，未来将为患者提供更多的新型内分泌治疗选择。

 

第三是在CDK4/6i治疗失败后如何进行治疗选择。近年来主要在精准治疗指导下来选择药物，例如PIK3CA突变选择PI3K抑制剂，gBRCA突变选择PARP抑制剂，有HER2低表达的患者选择T-DXd等。本次大会报道的一项研究^[2]显示，PI3K通路的变异包括PTEN缺失、AKT1突变激活和次级PIK3CA突变等，使用改构PI3K抑制剂可以应对正构PI3K抑制剂（alpelisib）的耐药问题。此外，TROPION-Breast01研究^[3]入组包括经过1-2线化疗的HR+/HER2-（IHC 0/1+/2+，ISH-）晚期乳腺癌患者，使用Dato-DXd或研究者选择的化疗（ICC）治疗。我们可以看到Dato-DXd的疗效提升程度更大（36.4%vs 22.9%），PFS在数值上延长幅度小，仅延长2.4个月，但有显著获益（6.9 vs 4.5，HR 0.64，P＜0.0001）。可能与治疗线数比较靠后有关，未来如果向前线拓展或许可看到更大程度的PFS乃至OS获益提升。

 

△有一半的患者可发生基线PIK3CA以外的PI3K通路变异

 

 

在早期局部治疗领域，早期乳腺癌试验协作组（EBCTCG）^[4]回顾了乳腺癌腋窝处理的历史变迁，从1990s开始进入前哨淋巴结活检（SLNB）时代（免除腋窝清扫），2012年后进入后SLNB时代（免除SLNB），讨论了“腋窝手术more or less”的话题。该综述的最终结论是，腋窝复发率较低（～1%），尽管SLNB时代以来腋窝手术减少了一半，但并未观察到死亡率的增加；相反，更多的腋窝手术会增加淋巴水肿（～20%）风险。这二三十年腋窝处理方式的探索过程中，腋窝手术实际上并没有带来生存获益反而对生活质量有负面影响，这样的结果确实令人惊讶，我们需要重新审视“腋窝手术more or less”的意义。

 

△EBCTCG对腋窝清扫的荟萃分析

 

本次大会还报道了SENOMAC研究^[5]的最新结果，纳入患者为cT1-3cN0原发性乳腺癌和1～2个SLN宏转移乳腺癌患者，随机采取标准腋窝清扫（cALND）或不清扫。结果显示二者的无复发生存（RFS）没有显著差异。这项研究我们可以看到人群进一步扩大到了SLN宏转移仅1枚的患者，仍然可以看到豁免腋窝清扫的获益。以上这些研究表明，未来对广泛的腋窝清扫需要更加谨慎，否则不但没有增加治疗生存获益，反而带来淋巴水肿等生活质量的影响。

 

△SENOMAC研究结果

 

此外，在放疗领域也有一些新的研究启示。以往认为淋巴结阳性、肿瘤负荷大或者存在脉管癌栓等高危因素的患者，适合进行放疗。今年SABCS报道的壁报^[6-7]显示，HER2高表达（IHC 3+）的患者如果已经接受清扫，放疗并没有增加OS生存获益（HR 1.34）；相反，HER2低表达（HR 0.42）和HER2零表达（HR 0.31）更容易从辅助放疗中获益。这些研究的样本量仍较小，未来需要进一步研究验证。总体上，随着越来越多新型药物的出现，手术、放疗等局部治疗正在减少或降级。

 

 

这次SABCS大会上，我们团队一共有4项研究成果入选壁报，涵盖新药临床试验、生物类似药真实世界研究以及肿瘤机制研究等。

 

第一项是使用新型HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）Hemay022联合内分泌治疗ER+/HER2+晚期乳腺癌的Ib期研究^[8]，该研究共入组51例患者，给予Hemay022剂量爬坡（200—500mg/d）联合内分泌治疗（依西美坦、来曲唑或氟维司群），研究结果显示总体人群的ORR和中位PFS分别为31.4%和9.0个月，整体上大剂量组（400—500mg）要好于小剂量组（200—300mg），其中400mg Hemay022＋来曲唑组ORR和PFS分别达50%和12.7个月。这样的临床结果还是令人鼓舞的。该新型药物的III期临床研究正在开展中，希望将来能为此类患者增加新的治疗选择。

 

△不同Hemay022剂量组合的疗效汇总

 

第二项是关于曲妥珠单抗生物类似药HLX02联合帕妥珠单抗和化疗，在真实世界中用于中国HER2+晚期乳腺癌一线治疗的研究[9]，我们一共分析了55例患者，尽管样本量相对较小，但曲妥珠单抗生物类似药在国际上已经有将近30多种，在HP双靶方案中选择曲妥珠单抗生物类似药的一线治疗效果如何令人期待。这项单臂真实世界研究显示，ORR达到80%（44/55），中位PFS长达24.8个月。随访时间较短，OS尚未成熟，期待未来的最终结果报道。

 

△HLX02联合帕妥珠单抗和化疗一线治疗的疗效汇总

 

第三项是雄激素受体（AR）拮抗剂普克鲁胺（Proxalutamide）联合内分泌治疗HR+/HER2-/AR+晚期乳腺癌的Ic期研究^[10]，本项研究也入选了本次会议的亮点壁报。该研究包含2部分，Part 1有3个不同的内分泌治疗队列（队列A、B、C分别为来曲唑、依西美坦、氟维司群）；Part 2则是普克鲁胺＋氟维司群。研究结果显示，Part 1和Part 2中普克鲁胺＋氟维司群的ORR分别为20%和25%，中位PFS分别为6.4个月和7.4个月。这些入组患者均为既往接受过≥2线治疗，能取得这样的初步疗效还是非常不错的，因为内分泌治疗起效相对较慢，但我们可以看到Part 2中有15例治疗持续时间≥2个月的患者，中位PFS达到了11个月，如何筛选出这部分治疗优势获益人群是值得进一步探讨的，我们这项研究中也分析了生物标志物，AR/ER≤1的患者相较于＞1的患者似乎有更好的PFS趋势（7.4 vs 4.1个月，P=0.0724）。

 

△AR/ER≤1和＞1患者的生存曲线

 

最后一项研究^[11]我们评估了晚期乳腺癌HER2状态转变情况，这个研究主要分析了HER2 IHC2+乳腺癌患者的HER2表达演变。在67例原发肿瘤HER2 2+的患者中，有74.6%（50/67）的患者在复发转移性病灶仍然为HER2 2+，在HER2状态转变的患者中，最常见的是2+转变为1+（64.7%，11/17）。但无论是HER2状态一致还是转变的患者，复发后生存期、总生存期并没有显著差异。这些研究结果有助于我们在临床中判断HER2状态的动力学演变，对于哪些患者我们应该进行重复活检，从而指导患者找到更好的治疗方案。

 

△根据IHC和ISH检测HER2表达状态的演变

 

以上我们团队今年入选SABCS大会的研究成果，其实贡献并不大，毕竟大多是乳腺癌药物研究的初步探索或者一些转化研究，但希望这些研究成果能够帮助我们为患者优化治疗策略提供更多有价值的信息。

 

 

 

参考文献

 

1.MONARCH 3:Final overall survival results of abemaciclib plus a nonsteroidal aromatase inhibitor as first-line therapy for HR+，HER2-advanced breast cancer.GS01-12，SABCS 2023.

 

2.Allosteric PI3K-alpha inhibition overcomes on-target resistance to orthosteric inhibitors mediated by secondary PIK3CA mutations.GS03-10，SABCS 2023

 

3.Randomized phase 3 study of datopotamab deruxtecan vs chemotherapy for patients with previously-treated inoperable or metastatic hormone receptor-positive，HER2-negative breast cancer:Results from TROPION-Breast01.GS02-01，SABCS 2023

 

4.Overview of axillary management in early breast cancer.Early Breast Cancer Trialists’Collaborative Group(EBCTCG).GS02-05，SABCS 2023

 

5.Recurrence-free survival following sentinel node-positive breast cancer without completion axillary lymph node dissection–first results from the international randomized SENOMAC trial.GS02-06，SABCS 2023

 

6.Investigating HER2-low tumors from a locoregional perspective-a secondary analysis of a randomized radiotherapy trial.PO3-22-05，SABCS 2023.

 

7.HER2 immunohistochemistry(IHC)expression in HER2-positive(HER2-pos)metastatic breast cancer(mBC):clinical and prognostic differences between IHC 2+and IHC 3+populations.PO4-04-05，SABCS 2023.

 

8.Antitumor activity and safety of sacibertinib(Hemay022)in combination with endocrine therapy in patients with ER and HER2 both positive metastatic breast cancer:A phase Ib Study.PO2-27-11，SABCS 2023

 

9.Real-world first line use of trastuzumab biosimilar(HLX02)，pertuzumab and chemotherapy for Chinese patients with HER2-positive metastatic breast cancer.PO4-04-02，SABCS 2023

 

10.HER2 status presented an unstable switching from primary to recurrent breast cancer.PO2-05-13，SABCS 2023

 

11.Proxalutamide plus Endocrine Therapies in Women with HR+/HER2-/AR+Metastatic Breast Cancer:A Phase Ic Study.PS15-07，SABCS 2023