乳腺癌是一种复杂的异质性疾病，是全球女性中最常见的恶性肿瘤，2022年仅美国有290，000例乳腺癌新发病例和43，000例死亡病例为公共卫生带来严峻考验。在过去的一个世纪里，乳腺癌的治疗从严格的手术治疗发展到多学科治疗，包括了化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等，为患者获益带来极大改善。《Nature Reviews Clinical Oncology》的一篇综述回顾从前基因组时代到后基因组时代的(新)辅助治疗试验的演变，为新辅助治疗研究设计、研究终点选取和个体化精准治疗提供了参考。
编者按：乳腺癌是一种复杂的异质性疾病，是全球女性中最常见的恶性肿瘤，2022年仅美国有290，000例乳腺癌新发病例1和43，000例死亡病例为公共卫生带来严峻考验。在过去的一个世纪里，乳腺癌的治疗从严格的手术治疗发展到多学科治疗，包括了化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等，为患者获益带来极大改善。《Nature Reviews Clinical Oncology》的一篇综述回顾从前基因组时代到后基因组时代的(新)辅助治疗试验的演变，为新辅助治疗研究设计、研究终点选取和个体化精准治疗提供了参考。
乳腺癌治疗的演变
在过去的一个世纪，乳腺癌的治疗发生了巨大变化。从严格的手术治疗逐步发展到多学科领域，到包括放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗和免疫治疗等。研究者最先关注到淋巴结阳性患者复发风险更高，可以从辅助治疗中获益；随后发现激素受体阳性（HR+）乳腺癌患者的内分泌治疗可以带来更大益处；继而乳腺癌的异质性得到证实，针对三阴性乳腺癌、HR+乳腺癌以及HER2阳性乳腺癌的辅助治疗研究的研究结果先后公布，为乳腺癌个体化治疗的发展树立起了一个又一个里程碑。
（新）辅助治疗临床试验的演变
在辅助治疗领域，第一代开创性的临床试验主要是进行抗癌单臂治疗或与安慰剂对照研究方法。第二代临床试验更复杂、更精细，着眼于比较了不同的化疗方案、内分泌治疗方案、靶向治疗方案等，并使人们认识到，尽管显著增加试验样本量会导致研究成本呈指数级增加，且无法保证成功，但增加研究样本至关重要。
随着辅助治疗的效果显现，逐步出现了将其治疗时机前移的新辅助治疗的尝试。最初新辅助治疗的目的是通过放化疗手段降低局部晚期和/或不可手术患者肿瘤负担，争取手术机会；随后扩展到对诊断时不可保乳患者提高保乳可行性。NSABP-B18研究2对术前与术后多柔比星联合环磷酰胺无病生存期（DFS）和总生存期(OS)表现一致的证实，迅速确立了临床对新辅助治疗的信心，从而成为新辅助治疗的里程碑。如今，新辅助治疗已成为基于缩瘤效果评估疗效、决策后续治疗方案的平台。新辅助治疗所采取疗效评估标准—完全病理缓解（pCR）也成为了临床研究中长期终点的替代指标，得到了美国食谱药品监督管理局（FDA）的认可并广泛应用3。然而在过去十余年的临床研究积累中，pCR的差异似乎并不能完全转化为无事件生存（EFS），故pCR作为替代终点仍需更多验证。
乳腺癌患者新辅助化疗和新辅助内分泌治疗的发展历程
前基因组时代与后基因组时代
人类基因组计划是临床研究的里程碑，标志着前基因组时代与后基因组时代的划分。前基因组时代新辅助治疗的研究在于发掘活性药物、寻求最佳给药时机等，如多西他赛序贯蒽环优于蒽环4、紫杉醇单周方案优于3周方案5等。此类新辅助治疗研究均为"假设提出型研究"，并在后续大型研究中予以验证。它们解决了许多重要的临床问题，但在发掘预测性生物标志物方面令人失望。
假设提出型研究及后续相关验证
后基因组时代深入剖析了肿瘤生物学并开发了有效的生物标志物，从而在新辅助治疗方案中选择具有潜力的后续辅助治疗策略时发挥了强大优势。如NeoSphere研究6对“曲帕双靶”新辅助治疗疗效证实后，该方案辅助治疗效果在APHINITY研究7中同样得到证实。同理可推测，KEYNOTE-522研究8中帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗三阴性乳腺癌（TNBC）的疗效确证同样将为其在辅助治疗应用埋下伏笔。
如今，随着后基因组时代对乳腺癌生物标志物及肿瘤生物学认识的加深，乳腺癌分型而治、精准治疗的概念已深入人心。对于HR+/HER2-乳腺癌，短期新辅助内分泌治疗可能改善预后，Ki67水平、术前内分泌预后指数评分（PEPI）、Oncotype DX、MammaPrint、内在肿瘤亚型、ER染色强度等均可辅助后续治疗决策是否升级。对于HER2阳性乳腺癌，在对HER2信号通路和HER2靶向治疗作用机制深入了解的基础上，通过转化发掘HER2通路相关、肿瘤基质特征相关等生物标志物具有一定意义；基于肿瘤固有亚型分层决策治疗升级或降级也在不断探索。TNBC在过去被认为是“无靶点”的乳腺癌亚型，化疗长期占据唯一有效的地位。近年来伴随PARP抑制剂，免疫检查点抑制剂和抗体偶联物（ADC）的发展，TNBC的治疗路径已彻底改变。
新辅助试验设计优化：替代终点选择、新辅助后治疗策略及生物标志物发掘
20世纪90年代初，为了最大化患者利益，满足重大疾病用药需求，在临床研究中使用替代终点加速审批的方式获得认可9。新辅助治疗的临床研究中pCR与OS仅呈弱相关，由于免疫治疗的超进展作用、HR+/HER2-新辅助内分泌治疗低pCR率的特点，pCR作为替代终点存在争议，但pCR引起了研究者对残留肿瘤负荷(RCB)的兴趣。RCB是基于原发肿瘤(直径和细胞比例)和淋巴结转移(数量和大小)的病理测量评估的连续指数可分为RCB 0(pCR)、RCB 1、RCB 2和RCB 3，其与乳腺癌各分子亚型长期预后的相关性已得到证明10。因此，RCB已越来越多的作为替代终点应用于早期乳腺癌患者的新辅助试验中。此外，FDA认为，DFS、EFS、客观缓解率（ORR）等也可考虑作为替代终点11。
将RCB作为新辅助治疗临床试验的终点
新辅助治疗方法的优势之一是可以根据患者对新辅助治疗的反应后续选择升级或降级治疗。对于新辅助治疗后的临床试验是设计极具前景，CREATE-X研究12、KATHERINE研究13均在此方面获得了极大成功。新辅助治疗后的临床设计中另一项备受关注的热点是对残留病灶予以二次分析，并根据相应生物标志物个体化调整后续治疗策略。
新辅助治疗后的临床决策：未来极具前景
基因组学、蛋白质组学、代谢组学、药物遗传学和功能影像学等新兴技术的应用，在疗效预测的生物标志物开发方面，开始塑造早期乳腺癌（新）辅助临床试验的新时代。液体活检、功能成像、空间转录组学和单细胞RNA测序等新方法正逐步开始应用为疾病诊断与预后预测提供了全新视角。由于生物标志物的发现与验证需要大量数据，国际专家也在积极呼吁共享数据库、共享临床试验数据是一项道德义务14。新技术、新理论、丰富的数据支持、多学科的整合与协作，将为新辅助治疗和新辅助治疗后试验开辟广阔的前景。
早期乳腺癌（新）辅助治疗后临床试验设计前景
小结
在过去的一个世纪里，乳腺癌的治疗得到显著改善。经过超过20年的大量研究，研究者更深入地理解了pCR作为DFS替代终点的局限性，并果促使研究者进一步改进新辅助治疗的研究设计。同时，新辅助治疗后高危患者的治疗决策及预后也越来越受到关注，并逐渐成为了研究热点。如今，更强大、更昂贵、更前进的技术使研究者更详细地分析肿瘤生物学特点及其微环境成为可能；但并不是所有临床研究都具体使用新技术的体检。总之，加速发掘可靠、便捷、广泛可及的生物标志物，推动临床数据共享体系的建设，必将成为下一代试验的重中之重。
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审批编号CN-126795，有效期至2024-12-14
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