2020年全球最新癌症流行病学数据显示，乳腺癌已取代肺癌成为全球新发病例数最多的恶性肿瘤，严重威胁人民的身心健康[1]。随着早诊早筛的广泛宣传和技术的不断革新，超过90%的乳腺癌患者确诊时尚为早期，其中约70%的患者分子分型为激素受体阳性，HER2阴性（HR+/HER2-）[2]。尽管HR+/HER2-乳腺癌在各乳腺癌亚型中其预后较相对较好，然而在其他乳腺癌分型治疗不断突破的情况下，临床实践中观察到HR+早期乳腺癌与其他分型乳腺癌的预后差异逐渐缩小，HR+早期乳腺癌患者的预后仍有很大的改善空间[3]。辅助内分泌治疗是HR+/HER2-早期乳腺癌患者的标准治疗方案之一，然而高达20%的患者可能在术后10年内复发，并且通常伴有远处转移[2]。如何突破复发困境，仍旧是临床亟需解决的难题，HR+/HER2-早期乳腺癌的辅助强化治疗也成为目前临床关注的热点问题。《肿瘤瞭望》特邀陆军军医大学西南医院齐晓伟教授聚焦HR+/HER2-早期乳腺癌辅助强化治疗领域发表真知灼见，共讨HR+/HER2-早期乳腺癌如何精准破局。
2020年全球最新癌症流行病学数据显示，乳腺癌已取代肺癌成为全球新发病例数最多的恶性肿瘤，严重威胁人民的身心健康[1]。随着早诊早筛的广泛宣传和技术的不断革新，超过90%的乳腺癌患者确诊时尚为早期，其中约70%的患者分子分型为激素受体阳性，HER2阴性（HR+/HER2-）[2]。尽管HR+/HER2-乳腺癌在各乳腺癌亚型中其预后较相对较好，然而在其他乳腺癌分型治疗不断突破的情况下，临床实践中观察到HR+早期乳腺癌与其他分型乳腺癌的预后差异逐渐缩小，HR+早期乳腺癌患者的预后仍有很大的改善空间[3]。辅助内分泌治疗是HR+/HER2-早期乳腺癌患者的标准治疗方案之一，然而高达20%的患者可能在术后10年内复发，并且通常伴有远处转移[2]。如何突破复发困境，仍旧是临床亟需解决的难题，HR+/HER2-早期乳腺癌的辅助强化治疗也成为目前临床关注的热点问题。《肿瘤瞭望》特邀陆军军医大学西南医院齐晓伟教授聚焦HR+/HER2-早期乳腺癌辅助强化治疗领域发表真知灼见，共讨HR+/HER2-早期乳腺癌如何精准破局。
针对激素受体阳性、HER2阴性早期乳腺癌患者，目前新辅助、辅助治疗的应用已显示出很好的疗效，并且临床上针对一些具有高危临床病理特征的患者，往往予以辅助强化、延长辅助内分泌治疗的策略，以期进一步提升长期生存获益。随着临床研究数据的不断更新和发布，HR+/HER2-早期乳腺癌患者辅助强化治疗策略也在不断革新，患者整体预后相对较好，但是也存在早期及长期的复发风险，且各种治疗策略也都存在一定的争议。如何更好的明确哪些患者需要进行辅助治疗的强化，如何进行获益人群的优选，如何平衡辅助强化治疗的疗效与毒副作用，仍旧是我们需要进一步探索和讨论的话题。因此精准识别高复发风险的患者是进行辅助强化治疗的前提条件。与此同时，辅助强化治疗策略带来的不良反应及其有效管理也受到领域内学者们的重点关注。
为了更好的提高患者整体获益，改善患者总体预后，可以根据患者的复发风险评估是否进行强化辅助治疗：针对低危患者可以考虑进行减法，不进行强化治疗；而针对高危患者则需要做好强化辅助治疗，使患者能够获得长期生存获益。
针对HR+/HER2-早期乳腺癌辅助强化治疗，我们目前可及的药物或者是研究主要有三个：阿得贝利——MonarchE研究，PARP抑制剂——OlympiA研究，瑞波西利——NATALEE研究。首先是MonarchE研究，纳入的患者人群是HR+/HER2-，同时合并高危因素的早期乳腺癌患者，该研究对于高危的定义是：≥3个阳性淋巴结，或者1-3个淋巴结转移、肿瘤较大（≥5cm），或者组织学分级为3级（G3），或者是Ki-67≥20%。对于这些患者给予阿贝西利联合内分泌治疗强化辅助治疗后，相比于单用内分泌治疗，主要研究终点iDFS获益显著（HR 0.664，P<0.0001）无论是2年、3年、还是4年的iDFS，都呈现明显的持续的获益[4]。到目前来看，MonarchE研究是HR+/HER2-早期乳腺癌辅助强化治疗领域随访时间最长的、数据最为可靠的研究，也得到了领域内专家学者的一致认可。
图1.MonarchE研究iDFS结果
第二个重点研究是OlympiA研究，这个研究主要是纳入的是HER2阴性、同时伴有BRCA基因突变的高危早期乳腺癌患者。本研究纳入的患者中激素受体阳性比例相对较少。在整体患者人群中，同时携带BRCA基因突变，且伴有高危因素，接受奥拉帕利治疗之后，3年和4年的iDFS率相比于安慰剂组均显著提升，且在激素受体阳性亚组人群中也呈现一定的获益，但获益趋势没有总体人群多[5]。因此针对激素受体阳性、HER2阴性早期乳腺癌患者辅助强化治疗，包括合并BRCA基因突变的患者，PARP抑制剂奥拉帕利可以作为一个备选项。或者针对一些极高危的患者，我们也可以尝试使用奥拉帕利的强化治疗。然而目前在这些患者中可能还是以CDK4/6抑制剂强化治疗为主，PARP抑制剂奥拉帕利强化为辅的一个治疗现状。
图2.OlympiA研究iDFS结果
第三个比较有影响力的研究就是今年刚刚公布的NATALEE的研究，该研究纳入的激素受体阳性、HER2阴性早期乳腺患者范围更广，除了有淋巴结转移患者外，也就是和MonarchE研究重复的人群，还另外纳入了一部分淋巴结没有转移的患者。当然该研究对这部分患者也有一定的定义：淋巴结没有转移，要求是组织分级为3级，或2级但同时Ki-67≥20%或基因检测高风险的患者。2023ESMO年会上公布了关键亚组iDFS分析。在临床相关患者亚组中，使用瑞波西利联合内分泌治疗的iDFS获益与NATALEE的ITT人群中观察到的获益基本一致。无论疾病分期、淋巴结受累情况、绝经状态、年龄和Ki-67评分如何，瑞波西利联合治疗组均比单用内分泌治疗更有益于iDFS[6]。这些无淋巴结转移的患者，在不接受辅助强化治疗的情况下，三年的iDFS也并不尽人心意。因此从这个角度来看，这部分患者可能还是有强化辅助治疗的必要性。从NATALEE整体人群疗效结果来看，尽管目前随访时间比较短，但是也看到了一些明显的获益趋势。大家也对于随访时间短的问题提出了质疑，领域内专家学者对于该研究更多的还是期待。随着随访时间的延长，若NATALEE研究入组患者的临床获益是持续的稳定的，那么在未来则有可能更大幅度的改变目前激素受体阳性、HER2阴性早期乳腺患者的辅助强化治疗的格局。
图3.NATALEE研究关键亚组的iDFS结果
因此，综合来看，在激素受体阳性、HER2阴性早期乳腺癌辅助强化治疗当中，目前证据最具说服力，或者是临床数据最为稳定的，还是来自于阿贝西利的MonarchE研究。MonarchE研究重新定义了高危患者人群，从而显著的改善了患者的生存，为早期激素受体阳性乳腺癌患者走向治愈进一步提供了希望，也被业界冠名为里程碑式的研究。而NATALEE研究则扩展了淋巴结阴性高危人群接受强化治疗可能性，但是仍需要更长时间的随访才能够证实该探索方案的整体获益。而针对一些极高危患者，比如淋巴结≥10个，或者是分期到Ⅲc期的患者，并且同时携带有BRCA基因突变，那么在CDK4/6抑制剂强化治疗的基础上，也可以考虑增加PARP抑制剂奥拉帕利的治疗。OlympiA研究对奥拉帕利的治疗获益给出了很好的解释。以上这就是目前在激素受体阳性、HER2阴性早期乳腺癌辅助强化治疗领域我们所能拿到的、重点作为参考的临床数据。
最后我们仍旧要继续强调，患者的总体获益是需要建立在对于不良反应的良好管控基础上的。如果患者确实有极度的治疗相关不良反应，或者是患者不可耐受药物，这种情况下就不建议一味的给患者施加如此强烈的治疗。因此最终的临床治疗决策，仍然需要去平衡治疗方案的疗效和毒副作用的平衡。这也是我们作为临床乳腺专科医生，在这个角色当中所需要去重点平衡的一些因素，这也是我们临床工作和疾病治疗的艺术。在综合考虑多种因素之后，我们才能够实现真正的破局，使得激素受体阳性、HER2阴性高危的早期乳腺癌患者能够得到精准的治疗，切实提高到他们的整体生存和预后获益。
参考文献
1.Sung H，et al.CA Cancer J Clin.2021 May;71(3):209-249.
2.Johnston SRD，et al.J Clin Oncol.2020 Dec 1;38(34):3987-3998.
3.丛斌斌，王永胜.激素受体阳性早期乳腺癌治疗现状与挑战[J].中国癌症杂志，2021，31(8):8.
4.Johnston S R D，Toi M，O’Shaughnessy J，et al.Abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive，HER2-negative，node-positive，high-risk early breast cancer(monarchE):results from a preplanned interim analysis of a randomised，open-label，phase 3 trial[J].The Lancet Oncology，2023，24(1):77-90.
5.Geyer Jr C E，Garber J E，Gelber R D，et al.Overall survival in the OlympiA phase III trial of adjuvant olaparib in patients with germline pathogenic variants in BRCA1/2 and high-risk，early breast cancer[J].Annals of oncology，2022，33(12):1250-1268.
6.Bardia A，Hortobagyi G，Lipatov O，et al.lnvasive disease-free survival across keysubgroups from the Phase Ill NATALEEstudy of ribociclib+a nonsteroidalaromatase inhibitor in patients withHR+/HER2-early breast cancer.2023 ESMO LBA23.
齐晓伟教授
陆军军医大学西南医院乳腺甲状腺外科副主任/主任助理
副主任医师、副教授，博士生导师
重庆市杰出青年基金获得者
重庆市中青年医学高端人才
中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会中西整合乳腺癌专业委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组青年委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年专家
长江学术带乳腺联盟副主任委员
重庆市医学会乳腺病分会常委
重庆市抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
《中华乳腺病杂志》、《中华普外科手术学杂志》、《中国普通外科杂志》、《JCO中文版》、《Cancer Innovation》编委
京公网安备 11010502033352号