编者按：以德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的新型抗体偶联药物（ADC）深刻改变了晚期乳腺癌的临床治疗格局，尤其是DESTINY-Breast-04（DB-04）研究为HER2低表达（HER2-Low）转移性乳腺癌（mBC）患者会奠定了新的标准治疗采用抗体偶联药物（ADC）T-DXd，此后的新型ADC也探讨了HER2-Low患者的应用。如何对不同的ADC药物进行排兵布阵，才能为患者带来更大的治疗获益？2023年SABCS大会报道了多项旨在探索ADC用药顺序的真实世界研究，《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院福建医院（福建省肿瘤医院）宋传贵教授总结如下。

 

HER2低表达（HER2-low）乳腺癌约占总体乳腺癌的一半^[1]，以往被笼统归入HR+/HER2-和三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗序列。3期DB-04研究打破了传统治疗分类的边界，为HER2-Low患者提供了首个有效的ADC治疗方案，此后的ASCENT、TROPiCS-02、TROPION-Breast01（TB-01）等3期研究均关注了HER2-Low患者，NCCN、ESMO等国际权威指南均将HER2-Low作为新的治疗分型。然而，有关ADC的用药顺序问题是临床关注的热点。在缺乏头对头比较研究证据的情况下，真实世界研究（RWS）或可提供一定的参考信息。本次SABCS大会报道的多项RWS探讨了这一问题。

 

 

来自美国的真实世界A3研究[2]，分析了68例接受ADC治疗的乳腺癌患者，初始ADC（ADC1）治疗患者的PFS（即PFS1）为161天，而第二次ADC治疗（ADC2）的PFS（即PFS2）仅为77天（P＜0.01）（下图左）。Huppert LA等人报道的另一项回顾性研究^[3]，则分析了56例HR+/HER2-Low和28例HR-/HER2-Low mBC患者，同样显示总体上把SG或者T-DXd作为ADC2治疗的ORR要低于作为ADC1治疗（下图右）。

 

 

上述真实世界数据表明，提前使用ADC的疗效和生存获益更好。在ADC失败后再次使用ADC的疗效和生存获益“大打折扣”，当然也有部分患者在ADC2的疗效和生存获益不亚于ADC1（上图黄框部分），这是未来需要筛选出来的人群。另一方面则是要进一步探讨可能导致ADC2疗效和生存获益差的原因。丹娜-法伯癌症研究所的Garrido-Castro AC教授将ADC治疗比喻为“独奏还是协奏（Solo and in Symphony）”^[4]，并指出在探讨ADC失败后要不要序贯ADC，以及哪一种ADC应当前置的问题时，需要考虑的一个重要问题是——ADC的交叉耐药。

 

 

ADC的耐药性机制很复杂，但通常与抗体或载药的耐药性相关。靶点/抗体耐药性机制包括ADC清除、抗原丢失等；载药耐药性机制包括载药清除、载药相关突变、抗凋亡蛋白上调、内吞受损等^[5]。例如，SG作为Trop-2 ADC，靶点Trop-2 T256R突变、载药TOP1 E418K突变均可导致耐药；而T-DXd的载药也是拓扑异构酶I抑制剂，除了HER2通路变异以外，载药也可发生TOP1突变^[4]。在A3研究20例有组织全外显子分析（WES）的患者中，有7例发生TOP1突变；而且该研究还发现，ADC序贯治疗时更换靶点/抗体或更换载药的患者，交叉耐药发生率相较于相同靶点/抗体或载药的患者，在数值上更低^[2]。这些结果提示在ADC用药顺序决策时，需要基于不同的ADC药物机制、不同的潜在耐药机制进行排兵布阵，以减少交叉耐药发生，使ADC序贯治疗的获益最大化。

 

 

 

如前所述，T-DXd和SG的载药均为拓扑异构酶I抑制剂，但靶点分别为HER2和Trop-2。因此，二者序贯用药时主要考虑如何避免或减少载药交叉耐药。除了有条件的情况下，对TOP1常见突变进行检测以外，真实世界中的疗效和生存获益是否可以反映T-DXd和SG的最佳顺序？

 

MD安德森癌症中心报道的真实世界研究^[6]中，纳入的样本量相对较大，分析了274例HER2-Low mBC患者（T-DXd组100例，SG组174例；38%接受过≥3线治疗）。研究结果显示：以T-DXd作为ADC初始治疗的患者，其PFS（7.6 vs 4.6个月，P=0.005）和OS（22.9 vs 16.4个月，P=0.049）均相较于以SG作为初始ADC治疗的患者显著更长；但在33例ADC序贯治疗的患者中，无论是SG序贯T-DXd还是T-DXd序贯SG，二者的PFS（HR 1.02，P=0.97）和OS（HR 0.78，P=0.84）均无显著差异。

 

尽管SG和T-DXd的最佳序贯方式尚无明确结论，但是从现有的3期临床试验来看，DB-04研究入组患者相对更靠前，总体人群的中位PFS接近10个月，且延长随访依然保持获益；而MD安德森这项较大样本的RWS也验证了这一点，T-DXd作为ADC起始治疗的PFS和OS均相较于SG更长。

 

 

总体上，这次SABCS大会报道相关RWS并不能对T-DXd和SG的最优排序给出明确答案，不同RWS所获结果参差不齐；而且这些研究的样本量较小，尤其是Huppert LA等人的研究中SG序贯T-DXd的样本量仅有24例（ORR 77.3%），因此所获结果与既往3期临床试验结果的差异也比较大（TROPiCS-02研究SG组的ORR为21%^[7]）。未来需要更大样本的真实世界研究提供更多信息。此外，3期DB-06研究入组患者包括低表达和超低表达患者，而且治疗线序更靠前^[8]。在临床研究越来越丰富的情况下，针对HER2-Low患者ADC治疗的荟萃分析或许也可提供一些信息。但仍需要通过头对头比较的前瞻性临床随机对照试验（RCT）才能回答ADC最佳排序的问题。

 

 

靶点突变最直接的生物学表现是影响分子表达的稳定性。众所周知，HER2是乳腺癌的驱动基因，且HER2表达具有时空异质性。本次SABCS大会报道的RELIEVE研究^[9]分析了196例患者（包括126例HER2+，44例HER2-Low，21例HER2零表达），总体上T-DXd稳定的患者治疗获益更好，至下一线治疗时间（TTNT）更长，但无论是原发病灶（21/44）还是转移病灶（25/44），仅有大约一半的患者为HER2-Low稳定，而且HER2-0转变为HER2-Low的患者TTNT短于HER2-Low稳定的患者；另外在原发灶HER2-0患者中，也有一半（10/21）的患者是由HER2-Low转变为HER2-0。

 

 

Trop-2是广泛表达与肿瘤细胞表面的糖蛋白，在HR+/HER2-乳腺癌和TNBC的中高表达率较高。今年ESMO大会报道的一项研究分析了TNBC中的Trop-2表达动力学变化^[10]。总体上，从原发病灶（DX）到转移性病灶（MR），从新辅助治疗前的诊断性活检（DX）到新辅助治疗后的残存疾病（RD），Trop-2免疫组化都保持较为稳定的表达，而且仍然保持中高表达水平。

 

 

如果从靶点表达稳定性考虑，Trop-2表达的稳定性更好，即便在经过多线治疗的患者中可能仍然保持较高的表达水平，所以在后线治疗中选择Trop-2 ADC应当仍有不错的疗效；对于HER2 ADC治疗，考虑到肿瘤异质性较强，一旦在原发灶或新诊断时发现HER2-Low或HER2+，应当及时启动HER2 ADC治疗，或者经治患者需要再评估HER2表达情况。因此，T-DXd序贯SG受到靶点/抗体的影响更小，这种用药顺序似乎更合理，但仍需要通过临床研究加以验证。

 

 

T-DXd和SG已经改变临床实践，成为HER2-Low mBC患者的ADC治疗选择。但二者的排序尚缺乏头对头临床试验，基于T-DXd和SG两者三期研究设计和疗效安全性比较，国内外的指南都一致推荐在HER2低表达mBC中，应优选T-DXd，对于IHC 0或不适用T-DXd的患者，SG亦可作为推荐方案。在此基础上，本次SABCS大会的RWS结果给予我们以下几方面的启示：首先，ADC治疗失败后再次使用ADC仍有部分患者可获益，影响ADC序贯用药患者生存获益和疗效的重要因素是不同ADC之间的交叉耐药，包括靶点/抗体和载药的耐药；为了避免交叉耐药，ADC序贯治疗时应尽量选择不同机制的靶点/抗体或载药；T-DXd和SG主要区别在于靶点，序贯用药时需注意载药TOP1突变的影响，目前的RWS结果未能明确回答什么样的T-DXd和SG排序能够减少交叉耐药、增加治疗获益；但Trop-2表达稳定性更好，经过多重治疗的患者仍可保持中高表达水平，在T-DXd后序贯SG的患者中，靶点/抗体耐药的影响可能较弱。上述RWS的样本量仍较小，有关T-DXd和SG序贯治疗的结果有所差异，未来需要更大样本的RWS以及RCT来回答ADC最佳顺序的问题。

 

参考文献

 

1.Tarantimo P，Hamilton E，Tolaney SM，et al，HER2-low breast cancer:pathological and clinical landscaple[J].J Clin Oncol，2020，38(17):1951-1962.

 

2.Sequencing Antibody-Drug Conjugate after Antibody-Drug Conjugate in Metastatic Breast Cancer(A3 study):Multi-Institution Experience and Biomarker Analysis.PS-08-03;SABCS 2023

 

3.Multicenter retrospective cohort study of the sequential use of the antibody-drug conjugates(ADCs)trastuzumab deruxtecan(T-DXd)and sacituzumab govitecan(SG)in patients with HER2-low metastatic breast cancer(MBC).PS-08-04;SABCS 2023

 

4.Ana C.Garrido-Castro.Antibody Drug Conjugates:Solo and in Symphony–Real-World Performance Insights.SABCS 2023

 

5.Chang HL，Schwettmann B，McArthur HL，Chan IS.Antibody-drug conjugates in breast cancer:overcoming resistance and boosting immune response.J Clin Invest.2023;133(18):e172156.Published 2023 Sep 15.doi:10.1172/JCI172156

 

6.Antibody-Drug Conjugates(ADCs)in Breast Cancer:Real World Analysis of Outcomes.PS-08-01;SABCS 2023

 

7.Rugo HS，Bardia A，MarméF，et al.Overall survival with sacituzumab govitecan in hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer(TROPiCS-02):a randomised，open-label，multicentre，phase 3 trial.Lancet.2023;402(10411):1423-1433.doi:10.1016/S0140-6736(23)01245-X

 

8.https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04494425

 

9.Impact of HER2 expression dynamics on the real-world activity of trastuzumab deruxtecan for metastatic breast cancer(RELIEVE).PS08-09;SABCS 2023

 

10.Dynamics of TROP2 expression in triple-negative breast cancer.4775P;ESMO 2023