Trop-2是一种跨膜蛋白，在多种实体瘤中广泛表达，是极具潜力的靶点。在乳腺癌中，约有80%的患者存在Trop-2过表达[1]，以此为靶点的抗体偶联药物（ADC）研发正在如火如荼地开展。2023年的第46届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）中，乳腺领域的Trop-2 ADC戈沙妥珠单抗（SG，Sacituzumab govitecan）、Dato-DXd（DS1062，Datopotamab deruxtecan）、SKB264（MK-2870）如一颗颗闪耀的明星冉冉升起，为乳腺癌精准治疗的夜空闪耀点点星辉。《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属中山医院朱玮教授总结如下。
编者按：Trop-2是一种跨膜蛋白，在多种实体瘤中广泛表达，是极具潜力的靶点。在乳腺癌中，约有80%的患者存在Trop-2过表达[1]，以此为靶点的抗体偶联药物（ADC）研发正在如火如荼地开展。2023年的第46届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）中，乳腺领域的Trop-2 ADC戈沙妥珠单抗（SG，Sacituzumab govitecan）、Dato-DXd（DS1062，Datopotamab deruxtecan）、SKB264（MK-2870）如一颗颗闪耀的明星冉冉升起，为乳腺癌精准治疗的夜空闪耀点点星辉。《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属中山医院朱玮教授总结如下。
明星冉冉，Trop-2 ADC绽放光辉
Trop-2蛋白是一种单次跨膜蛋白，在多种恶性肿瘤中广泛表达，与恶性肿瘤发生、侵袭和转移有关。因此，Trop-2已成为多种抗癌药物开发所针对的靶点。在乳腺癌领域，有三种Trop-2 ADC的开发进程相对较快。
SG采用了人源化单克隆抗体hRS7与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂SN38通过CL2A的马来酰亚胺连接子偶联而成，药物抗体比（DAR）为7.6：1。Dato-DXd采用了人源化单克隆抗体hTINA1-H1L1与拓扑异构酶Ⅰ抑制DXd通过四肽可裂解连接子GGFG的酶切型linker偶联而成，平均DAR值为4:1。SKB264则采用了人源化单克隆抗体hRS7与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂T-030通过CL2A的甲磺酰嘧啶连接子偶联而成，药物抗体比（DAR）为7.4：1。三者的单克隆抗体均可靶向Trop-2并被内化；细胞毒性载药部分均为拓扑异构酶Ⅰ抑制，其中Dato-DXd选用的DXd半数有效浓度最低，抗肿瘤活性最强；三者连接子均为可裂解释放细胞毒载药，发挥“旁观者效应”。基于靶向及细胞毒的双重作用，三者在乳腺癌领域相继取得了一定进展，为乳腺癌的治疗带来了更多可能。
新星煌煌，Dato-DXdⅢ期研究奠基
本次SABCS公布的全球、III期TROPION-Breast01研究评估了Trop-2 ADC Dato-DXd相较于研究者选择的化疗方案（ICC）在不可手术或转移性HR+/HER2?乳腺癌患者的疗效、安全性及生活质量数据。研究纳入年龄≥18岁、内分泌治疗（ET）后失败或不耐受、且已接受1-2线系统化疗的不可手术或转移HR+/HER2?乳腺癌患者(HER2-定义为IHC0/1+/2+，ISH-)。患者按1:1随机分组，分别予以Dato-DXd（6mg/kg Q3W）或ICC（艾立布林、长春瑞滨、卡培他滨或吉西他滨）直至疾病进展或不耐受。研究主要终点为盲态独立评审中心（BICR）根据RECIST 1.1标准评估的PFS和OS。
截至2023年7月17日，共纳入732例患者，Dato-DXd组365例，ICC组367例。BICR评估的mPFS Dato-DXd组显著优于ICC组，为6.9个月vs 4.9个月，HR=0.63（95%CI 0.52-0.76，P＜0.0001）；研究者评估的mPFS为6.9个月vs 4.5个月，HR=0.64（95%CI 0.53-0.76）。
研究者评估的PFS和BICR评估的PFS
Dato-DXd组和ICC组的中位到首次后序治疗时间（TFST）分别为8.2个月vs 5.0个月，HR=0.53（95%CI 0.45-0.64）。BICR评估的亚组分析显示，无论患者前序CDK4/抑制剂治疗是否＞12个月、是否存在脑转移，Dato-DXd组均能较ICC组取得PFS的改善。
TROPION-Breast01研究亚组分析
安全性方面，Dato-DXd组≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率远低于ICC组，为21%vs 45%；Dato-DXd组治疗相关减量（21%vs 30%）、中断（12%vs 25%）的比例均更低；需关注的主要不良事件为中性粒细胞减少（11%，≥3级1%）和口腔炎（50%，≥3级6%），临床管理经验相对成熟。生活质量方面，Dato-DXd组体能状态(Physical Functioning：中位到疾病恶化时间mTTD 12.5个月vs 6.2个月）、疼痛（mTTD 9.0个月vs 5.5个月）和总体健康状况/生活质量（GHS/QoL mTTD 9.8个月vs 4.8个月）均迟于ICC组，患者治疗体验更佳。
患者生活质量
另一项Ib/II期BEGONIA平台研究则于今年欧洲肿瘤内科学年会（ESMO）公布了第7队列（Arm7）的初步结果[3]、并于本次SABCS展示了第8队列（Arm8）的研究设计[4]。Arm 7入初治不可切除的局部晚期或转移性TNBC患者62例，Dato-Dxd+度伐利尤单抗（D）确认的ORR为79%，mPFS为13.8个月，中位持续缓解时间（DoR）为15.5个月。
BEGONIA平台研究Arm 7缓解状况
Arm 8则纳入不可切除的局部进展或晚期TNBC初治患者；可包括早期乳腺癌治疗完成后≥6个月复发患者，前序紫杉类治疗完成≥12个月患者；经过免疫组化（IHC）确认为PD-L1阳性。排除严重眼角膜病、间质性肺病（ILD）/肺炎、既往免疫治疗或含拓扑异构酶抑制剂ADC治疗的患者。Arm 8的第一部分计划纳入30例患者，予以Dato-DXd+度伐利尤单抗方案直至进展或不耐受，第一部分主要终点是安全性和耐受性；若满足需求，则会扩展招募27例纳入第二部分，第二部分主要终点为ORR，并进行相关生物标志物分析。该组已于2023年6月入组完成，暂未公布结果。
BEGONIA研究设计，Arm8：Dato-DXd+D一线治疗PD-L1阳性mTNBC
在早期乳腺癌治疗方面，TROPION-Breast03研究(NCT05629585)评估在新辅助治疗后有残余病灶的Ⅰ-Ⅲ期乳腺癌患者使用Dato-DXd±度伐利尤单抗辅助治疗与标准治疗组（SoC）对比的疗效与安全性，该研究正在开展中。本次SABCS又发布了一项Dato-DXd+度伐利尤单抗新辅助治疗早期乳腺癌的Ⅲ期、随机、开放标签、全球多中心TROPION-Breast04的研究设计。该研究计划纳入1728例未经治疗的Ⅱ期或Ⅲ期单侧、双侧TNBC或HR低表达/HER2阴性乳腺癌患者，按1：1随机分组后，试验组在新辅助治疗阶段予以Dato-DXd+度伐利尤单抗治疗8周期，辅助治疗阶段使用度伐利尤单抗±奥利帕利+化疗；対照组新辅助治疗阶段使用帕博利珠单抗+卡铂+紫杉醇4周期序贯帕博利珠单抗+环磷酰胺+多柔比星/表柔比星4个周期，辅助治疗阶段使用帕博利珠单抗9周期±奥拉帕利+卡培他滨8周期。主要研究终点为病理完全缓解率（pCR）和无事件生存期（EFS），次要研究终点为OS。该研究已于2023年11月开始入组，涵盖中国在内19个国家、143个中心，目前同样正在开展中。
TROPION-Breast04研究设计
寒芒凛凛，SG步入实战
SG起步较早，进展较快，已成为首个获批乳腺癌适应症的Trop-2 ADC。Ⅲ期ASCENT研究[6]奠定了SG二线治疗三阴性乳腺癌（TNBC）的标准地位；继TROPiCS-02研究SG在HR+/HER2-乳腺癌后线治疗较化疗显示了疗效优势后[7]，2023年欧洲肿瘤内科学会亚洲峰会（ESMO Asia）公布了该研究的亚洲桥接研究EVER-132-002的结果，显示在亚组HR+/HER2-乳腺癌患者后线治疗中，SG较医生选择的化疗方案可改善患者中位无进展生存期（mPFS 4.3个月vs 4.2个月HR=0.67，95%CI 0.52–0.87，P=0.0028）和中位总生存期（mOS 21.0个月vs 15.3个月，HR=0.64，95%CI 0.47–0.88）[8]。
EVER-132-002研究BICR评估的mPFS（左）和mOS（右）
本次SABCS会议中，更多真实世界中应用的数据得到公布。德国一项真实世界研究[9]入组了2020年-2023年3个乳腺癌中心、77例接受T-DXd治疗患者以及48例接受SG治疗的患者。77例T-DXd治疗患者中位年龄为53.1岁，平均前序治疗线数为4.2线，平均相对剂量强度为87.6%，中位真实世界无进展生存期（rwPFS）为9.9个月，中位真实世界总生存期（rwOS）为23.8个月。48例（TNBC 43例，HR+/HER2-5例）SG治疗患者中位年龄为53.9岁，平均前序治疗3.7线，中位治疗5.4个月，平均相对计量强度为78.8%，89.6%发生了减量，中位rwPFS为4.9个月，中位rwOS为12.4个月。SG组在G-CSF一级预防下，仍有24.1%的患者出现了粒缺性发热（FN），若不预防，则FN发生率高达47.4%，另有2.4%的患者因治疗相关不良事件治疗中断。
SG真实世界的PFS与OS
在安全性方面，一项阿拉伯的多中心、小样本真实世界研究[10]纳入了35例接受SG治疗的晚期TNBC患者，中位乳腺癌确诊年龄为39岁，中位SG起始治疗年龄为44.5岁，57%的患者前序治疗线数＜3线，66%的患者使用G-CSF预防，46%的患者SG应用了4-6个周期。结果显示，77%的患者出现不良事件，34%的患者不良事件≥3级，31.4%的患者出现治疗减量，40%的患者出现治疗延迟，2.9%的患者因不良事件治疗中断。在所发生的不良事件中，中性粒细胞减少为45.%，腹泻28.6%，贫血17%，恶心11.4%，脱发11%，呕吐5.7%，均低于ASCENT研究与TROPiCS-02研究的表现。研究者认为可能与所入组患者较为年轻、样本量过小以及G-CSF预防相关，其具体安全性表现需要更大规模的真实世界研究进一步验证。
流星灼灼，SKB264光辉初现
江苏省人民医院殷咏梅教授主持的SKB264的II期研究的扩展队列的更新结果在此次SABCS会议上正式公布[11]。该研究纳入经治后进展的晚期TNBC患者59例；使用半定量H-score方法评估患者Trop-2表达水平，Trop-2高表达的cut-off值为＞200（N=32例）。在总人群中，93.2%的患者≤65岁，89.8%的患者前序接受≥3线治疗，约一半的患者伴有淋巴结转移或肺转移，Trop-2高表达人群与总人群特征类似。
结果显示，在总人群中，ORR为42.4%，疾病控制率（DCR）为76.3%，mDoR为11.5个月，mPFS为5.7个月，mOS为16.8个月，12个月OS率为65.0%，24个月OS率为39.5%。在Trop-2高表达人群中，ORR为53.1%，DCR为81.3%，mDoR为11.1个月，mPFS为5.8个月，mOS未达到，12个月OS率为65.3%，24个月OS率为57.3%。
SKB264后线治疗TNBC的PFS（左）和OS（右）
安全性方面，3级及以上治疗相关不良事件为中性粒细胞减少（25.4%）、白细胞减少（23.7%）、贫血（22%）、血小板减少（16.9%）、口腔炎（6.8%）、淋巴细胞减少（6.8%）等；47.5%的患者出现给药延迟，13.6%的患者出现治疗减量，3例患者分别因血小板减少、干眼症和过敏性休克终止治疗。
SKB264的安全性表现
该研究显示SKB264后线治疗TNBC可以为患者带来一定的生存获益，且在Trop-2高表达患者中可能存在更优的趋势，安全性方案以血液学毒性为主，也存在独特的干眼症及口腔炎，临床应用需要注意。该研究为Trop-2 ADC的发展再添一抹风景。
2023年SABCS已然落幕，但在此次会议中汇聚的乳腺癌Trop-2 ADC研究进展再次掀起学术热潮。已取得TNBC后线治疗适应症的SG在真实世界中坚实前行，虽然所公布的真实世界疗效数据较ASCENT研究而言有优有劣，但目前的真实世界研究样本量较小，仍待更多数据的验证。Trop-2 ADC的发展如长江后浪逐前浪，Dato-DXd的TROPION-Breast01研究在HR+/HER2-二线及其后治疗中再次取得突破，丰富了乳腺癌精准治疗阵容，且在积极布局早期乳腺癌辅助（TROPION-Breast03）、新辅助治疗（TROPION-Breast04），势必将在不久的将来改写乳腺癌治疗格局。SKB264作为新兴的Trop-2 ADC起步相对较晚，目前初步展现了后线治疗的潜力，尚需更进一步的探索。2023年是Trop-2 ADC在乳腺癌领域从临床到实践丰收的一年，期待未来更多数据的公布以支撑ADC尽快上市，为患者带来更多生存获益。
参考文献
[1]Goldenberg DM，Stein R，Sharkey RM.The emergence of trophoblast cell-surface antigen 2(TROP-2)as a novel cancer target.Oncotarget.2018;9(48):28989-29006.Published 2018 Jun 22.doi:10.18632/oncotarget.25615
[2]Aditya Bardia，Komal Jhaveri，et al.Randomized phase 3 study of datopotamab deruxtecan vs chemotherapy for patients with previously-treated inoperable or metastatic hormone receptor-positive，HER2-negative breast cancer:Results from TROPION-Breast01.2023 SABCS GS02-01.
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[5]Heather McArthur，Sara Tolaney，et al.TROPION-Breast04:A phase 3 study of neoadjuvant datopotamab deruxtecan(Dato-DXd)+durvalumab followed by adjuvant durvalumab vs the standard of care in treatment-naive early-stage triple negative or HR-low/HER2–breast cancer.2023 SABCS PO1-20-13.
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[9]Dominik Dannehl，Kristina Veselinovic，et al.ovel antibody-drug-conjugates in clinical routine:adherence，efficacy and tolerability-real-world data from German breast centers.2023 SABCS PO5-16-11.
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[11]Yongmei Yin，Xinhong Wu，et al.Updated efficacy and safety of SKB264(MK-2870)for previously treated metastatic triple negative breast cancer(mTNBC)in Phase 2 study.2023 SABCS PS08-08.
朱玮教授
复旦大学附属中山医院甲乳外科
主任医师、博士研究生导师
中华医学会外科学分会乳腺学组委员
上海医学会普外科分会乳腺学组副组长
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
上海女医师协会乳腺专业委员会副主委
上海市中西医结合学会甲乳外科专委会常委
CSCO抗肿瘤药物安全管理专家委员会委员
中国人体健康科技促进会乳腺专委会常委
CN-20231229-00014
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