编者按：DESTINY-Breast04是首个针对ERBB2（也称HER2）低表达人群进行的Ⅲ期临床试验^[1]，确立了ERBB2低表达可作为乳腺癌的一种治疗分类，也使ERBB2低表达成为乳腺癌诊疗的热点话题。近期，一项包含2200名患者的队列研究发现^[2]，ERBB2低表达和ERBB2阴性之间存在差异，包括激素受体状态、家族史以及自我认同族群等方面。在激素受体阴性乳腺癌人群中，ERBB2低表达与生存更好相关。这些发现表明ERBB2低表达乳腺癌可能会划分为单独的生物学实体。

 

 

 

DESTINY-Breast04Ⅲ期试验结果表明，抗ERBB2抗体偶联药物德曲妥珠单抗（T-DXd）对转移性ERBB2低表达乳腺癌患者具有良好疗效，使得ERBB2二分法（ERBB2阳性与ERBB2阴性）受到挑战^[1]。ERBB2低表达定义为IHC 1+或IHC 2+同时ISH阴性，并被新版美国临床肿瘤学会/美国病理学家学院（ASCO-CAP）指南采用^[3]。然而指南指出，改变较低水平ERBB2 IHC表达（即ERBB2-low）的报告术语还为时过早。ASCO-CAP重申，没有证据表明ERBB2低表达是一种新的或可重复定义的具有明显预后影响的乳腺癌亚型^[3]。尽管已有大量文献讨论了ERBB2低表达的临床和病理特征，但仍需更多研究，如TILs与ERBB2之间的关系。因而这项研究评估了不同ERBB2状态（ERBB2低表达与ERBB2阴性）乳腺癌患者的临床、病理和流行病学特征。

 

 

这项队列研究为Pathways研究的一部分。分析包含了诊断时年龄、自我认同族群（SIRE）、体重指数（BMI）、绝经状态、家族史、分娩情况、吸烟状况（从不、以前或现在）以及母乳喂养（是与否）等。生存结局包括总生存期（OS）、无复发生存期（RFS）和乳腺癌特异性死亡率（BCSM）。构建了两个模型来评估ERBB2。模型1按激素受体状态分层，并根据分期、化疗、激素治疗、手术和放射治疗进行调整。模型2还包括ERBB2和激素受体层之间的相互作用。数据分析时间为2023年2月至2024年1月。

 

 

共分析了2200名具有完整病理数据和ERBB2阴性或低表达的乳腺癌患者。所有患者均为女性，平均年龄60.4岁。中位数BMI为27.1，1603名（72.9%）患者已绝经，1797名（81.8%）患者已生育。291名（13.2%）为亚裔患者。1295名（57.2%）患者为ERBB2低表达，1956名（88.9%）为激素受体阳性。1144名（52.0%）为激素受体阳性且ERBB2低表达，812名（36.9%）为激素受体阳性且ERBB2阴性，115名（5.2%）为激素受体阴性且ERBB2低表达，129名（5.9%）为激素受体阴性和ERBB2阴性。可以发现，ERBB2低表达肿瘤在激素受体阳性中更常见（58.4%vs.47.1%；P<0.001）。

 

研究发现，仅乳腺癌家族史与ERBB2低表达状态显著相关，即ERBB2低表达患者比ERBB2阴性患者有乳腺癌家族史的可能性更小（18.6%vs.22.8%；P=0.02）；并且激素受体阳性亚组中的ERBB2低表达患者乳腺癌家族史同样可能性更低（18.6%vs.23.5%；P=0.009），但激素受体受体阴性亚组则无显著差异（18.3%vs.18.8%；P=0.92）。其他变量分组则无显著差异。18/25名（72.0%）亚洲患者为ERBB2低表达。当亚洲患者与其他自我认同族群相比时，ERBB2低表达发生率较高（72.0%vs.43.6%；P=0.01）。

 

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当肿瘤分类为IC-NST及其他类型时，ERBB2低表达与ERBB2阴性之间并无统计学差异。然而当单独分析单一类型时，ERBB2低表达在黏液性肿瘤（纯粘液性或混合微乳头状）中较少见（黏液性肿瘤38.5%vs.非黏液性肿瘤57.6%；P=0.02）。化生性乳腺癌常为ERBB2阴性，仅1/8名患者为ERBB2低表达。其他组织学特征（如诺丁汉分级和DCIS分型等）则与ERBB2并无统计学差异。TILs较高也与年龄较轻、绝经前状态、黑人、西班牙裔、BMI较高、激素受体阴性、IC-NST、诺丁汉分级较高或肿瘤分期较晚之间无统计学意义。此外，在激素受体阳性或激素受体阴性亚组，ERBB2阴性和ERBB2低表达之间的TILs也无统计学意义。

 

 

随访中位时间为10.4年（8.8~13.1年）。随访期间发生了473例（21.5%）死亡，其中198（9.0%）例因乳腺癌死亡，295例（13.4%）出现局部或远处复发。单变量分析显示，全人群或激素受体阳性亚组中的ERBB2低表达人群生存率无统计学显著差异。而在激素受体阴性亚组中，ERBB2低表达患者的生存率明显更高。

 

 

在多变量分析中，模型1中ERBB2低表达亚组的乳腺癌特异性死亡率更优（亚分布风险比，0.70；95%CI，0.52-0.94；P=0.02）。模型2中的ERBB2低表达与激素受体阳性患者的生存差异无关。在激素受体阴性亚组，ERBB2低表达的OS（HR，0.48；95%CI，0.27-0.83；P=0.009）、RFS（HR，0.45；95%CI，0.24-0.86；P=0.02）和乳腺癌特异性死亡率（亚分布HR，0.21；95%CI，0.10-0.46；P<0.001）均显著优于ERBB2阴性人群。

 

 

 

研究发现，大多数（74.2%）激素受体阳性患者的TILs为10%或更低。年龄调整后的模型发现，在ERBB2低表达和激素受体阴性亚组中，TILs上升10%可使RFS风险降低35%（HR，0.65；95%CI，0.46-0.92；P=0.02），乳腺癌特异性死亡风险降低23%（亚分布HR，0.77；95%CI，0.62-0.96；P=0.02）。调整模型2中的相关临床特征后发现，TILs上升10%可降低RFS风险41%（HR，0.59；95%CI，0.40-0.88；P=0.009）。其他任何亚组（包括激素受体阴性和ERBB2阴性亚组）则与TILs均无统计学意义相关性。

 

最后通过30%的界限来定义低TILs与高TILs，发现模型1中的ERBB2低表达和高TILs与RFS更好相关（HR，0.44；95%CI，0.22-0.88；P=0.02）。模型2则发现，ERBB2低表达、高TILs和激素受体阴性患者的所有3种生存结局更好；但只有1个RFS和乳腺癌特异性死亡事件。此外，ERBB2低表达和低TILs亚组的乳腺癌特异性死亡率同样有所改善（亚分布HR，0.36；95％CI，0.14-0.92；P=0.03）。

 

 

 

这项队列研究是第一项全面评估ERBB2低表达与流行病学和组织病理学之间相关性的研究。研究发现，ERBB2低表达和ERBB2阴性之间的激素受体状态、家族史和SIRE存在差异。此外，在激素受体阴性亚组，ERBB2低表达与生存更好相关。这些发现表明ERBB2低表达可能是一种单独的生物学和临床实体。这些结果对于未来疾病分类、全面了解相关亚型以及开发新型治疗药物和靶向疗法（特别是ERBB2阴性）具有重要意义。

 

ERBB2低表达的生存意义已进行了大量研究，但结果不一。一些研究发现，ERBB2低表达与ERBB2阴性之间没有生存差异^[4-12]，而其他研究发现ERBB2低表达患者的RFS、乳腺癌特异性死亡率和OS显著更优^[13-19]。并且，多项荟萃分析也表明，ERBB2低表达和ERBB2阴性之间的临床结局存在显著差异^[20-25]。这项研究发现激素受体阴性亚组/ERBB2低表达人群的OS获益显著；TILs上升10%，激素受体阴性/ERBB2低表达亚组中的RFS和BCSM也会显著增加。针对ERBB2状态和TILs的研究发现，ERBB2低表达和高TILs与临床结局更好相关。这项研究结果类似，进一步对4个亚组评估发现，ERBB2低表达/低TILs亚组比ERBB2阴性/低TILs亚组具有更好的乳腺癌特异性死亡率。

 

当亚洲女性与其他自我认同族群的群体进行比较时发现，亚洲患者的ERBB2低表达比例较高。但亚洲患者中ERBB2低表达的发生率约为50%，与本研究结果不一致^[19]。本研究发现与其他群体相比，ERBB2阳性（IHC或FISH+检测为3+）更常见亚洲患者。因此，研究者推断亚洲乳腺癌患者比其他群体更可能为ERBB2低表达，这可能也与生存结局差异相关。研究同时发现在激素受体阳性亚组，相较于ERBB2阴性患者，ERBB2低表达患者的乳腺癌家族史可能性更低。

 

ERBB2状态由病理报告得出，虽确保了队列数据的一致性，但也使许多患者被排除在外。此外TNBC患者数量相对较少。尽管经验丰富的乳腺病理学家按照指南评估了TILs，但仍应承认人工评分的局限性。此外，由于发现TNBC中的ERBB2状态与临床结局存在显著相关，因此未来应该研究分子亚型与TILs和ERBB2状态之间的相关性。

 

 

这项队列研究发现，ERBB2低表达乳腺癌在临床特征、病理学和流行病学方面与ERBB2阴性乳腺癌不同，表明ERBB2低表达可能是一种单独的乳腺癌实体。这些结果可能在疾病分类和开发新型治疗靶向疗法（特别是ERBB2阴性）中发挥作用，但仍需进行进一步的研究进行验证。

 

文献链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10960203/

 

审批编号

CN-136247

过期日期

2025-5-27

 

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