我国是肝癌大国，并且多数患者在确诊时就已处于肿瘤晚期而失去手术根治机会。对于晚期肝细胞癌的治疗，目前已从系统化疗逐渐过渡到靶向治疗、免疫治疗以及联合治疗，有望为肝癌患者带来更好的生存获益。“2024年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Best of ASCO 2024 China”于2024年7月5日~7日在广州举行，大会上南京天印山医院寻琛教授分享了CheckMate 9DW研究最新结果。会后，肿瘤瞭望特邀寻琛教授深度解读该研究对于晚期肝癌患者的价值，并分享二线治疗优化方案。
编者按：我国是肝癌大国，并且多数患者在确诊时就已处于肿瘤晚期而失去手术根治机会。对于晚期肝细胞癌的治疗，目前已从系统化疗逐渐过渡到靶向治疗、免疫治疗以及联合治疗，有望为肝癌患者带来更好的生存获益。“2024年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Best of ASCO 2024 China”于2024年7月5日~7日在广州举行，大会上南京天印山医院寻琛教授分享了CheckMate 9DW研究最新结果。会后，肿瘤瞭望特邀寻琛教授深度解读该研究对于晚期肝癌患者的价值，并分享二线治疗优化方案。
01
《肿瘤瞭望》：您能简要概括一下CheckMate 9DW研究的主要发现吗？与仑伐替尼或索拉非尼相比，这种联合疗法的优势体现在哪些方面？
寻琛教授：CheckMate 9DW研究是今年ASCO会议上肝胆领域唯一入选最新突破性摘要（LBA）口头报告的临床研究。该研究为一项国际多中心、随机对照、Ⅲ期临床试验，使用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比仑伐替尼和索拉非尼一线治疗晚期肝癌患者。这项研究入组了全球多个国家的肝癌患者，中国的27家中心参与其中。研究共纳入668例患者，按1:1随机分为纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗组（335例）或TKI治疗组（333例），研究中TKI治疗组的85%患者选择了仑伐替尼。主要研究终点为OS，次要终点包括ORR、DoR和至症状恶化时间（TTSD），探索性终点是PFS和安全性。
研究人群的基线特征均衡。约1/3患者存在HBV感染；约3/4患者为BCLC C期，即肝癌晚期。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组的中位OS为23.7个月（而对照组OS为20.6个月，HR=0.79，P=0.018）；并且随着时间推移，两组的生存曲线区分愈加明显，治疗组的2年OS率接近50%（对照组39%）。
虽然两组的PFS没有统计学差异，但9个月后，两组的PFS曲线发生交叉，而且之后的区分愈加明显，并且纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组的18个月和24个月PFS率也明显高于对照组。
既往CheckMate 040研究中的纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的ORR为32%，而本次ASCO大会公布的CheckMate 9DW研究的ORR高达36%，也是目前肝癌Ⅲ期研究的最高数值；并且纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组的DoR也高达30.4个月（对照组12.9个月），同样创造了肝癌领域目前最高的缓解持续时间。
就不良反应而言，两组的治疗相关不良反应（TRAE）发生率基本一致。但SAE从数值上看纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组似乎更高，特别需要注意肝脏相关不良事件。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组的至症状恶化时间呈现更优趋势（2.6个月vs.2.1个月，P=0.0059），并且该组患者的生活质量也得到描述性改善。
这项研究有几个亮点。首先，治疗有效率较高，36%的ORR也是目前肝癌Ⅲ期研究数据的最高数值；而且更为难能可贵的是，如此有效的ORR也成功转化为OS，达到了研究设定的主要终点。我们知道，研究中对照组的许多患者后续接受了免疫治疗，而这也彰显了双免治疗对患者总体OS不可忽略的贡献。其次，双免治疗也为患者带来了持久的免疫应答，无论是OS还是PFS，随着时间推移，两组的差异愈加明显，免疫治疗的“拖尾现象”可能将为患者带来更长获益；并且本研究的DoR也首次突破30个月的界限。以上双免治疗的生存结果均为我们带来了不俗表现。
02
《肿瘤瞭望》：在CheckMate 9DW研究中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的副作用和安全性如何？临床有哪些需要特别注意的方面？
寻琛教授：在更早的Ⅱ期研究CheckMate 040队列4中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的IMAE总体发生率较高，3~4级免疫相关不良事件发生率同样较高，虽然该方案已获得美国FDA附条件批准的既往索拉非尼治疗失败后的晚期肝癌适应证，但临床医生仍信心不足。而本次ASCO公布的CheckMate 9DW研究总体IMAE发生率为58%，明显低于Ⅱ期研究数据。相对而言，该方案总体上安全可控，同时并未发生新的不可预期严重不良事件。但是研究中确实报告了免疫性肝炎，并且治疗相关死亡的12例患者中9例与肝脏不良事件有关，因此也提示若未来使用该方案进行治疗，需要严格掌握适应证，并慎重考虑年老体弱患者，同时需要全程严密监控不良事件，尤其肝脏相关不良事件。
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《肿瘤瞭望》：免疫治疗已经成为一线治疗标准，并且有多种免疫组合方案。对于一线免疫治疗失败的患者，您认为二线治疗应该如何优化？
寻琛教授：随着肝癌研究的不断深入，晚期肝癌治疗目前呈现出百花齐放、多学科共同诊治的模式，也打开了晚期肝癌治疗的新局面。对于一线免疫治疗失败以后，二线应该如何抉择？我们应结合患者的体力状况、经济状况、既往治疗反应情况以及转移特征（是寡转移还是广泛性转移）进行综合考量，同时选用已经获批但既往未使用的方案，进行针对性的治疗。
由于既往批准的二线治疗方案大多基于一线TKI治疗失败进行设计，未来我们也期待出现针对于免疫治疗失败人群的临床研究，如正在进行的IMbrave251研究，这项国际、多中心、Ⅲ期研究针对阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗方案失败以后，给予阿替利珠单抗联合仑伐替尼和索拉非尼对比仑伐替尼或索拉非尼进行治疗，我们希望更多的相关研究能给出理想答案。
寻琛教授
南京天印山医院、肝胆胰肿瘤科副主任
副主任医师、博士
CSCO肝癌委员会委员
CSCO青年专家委员会委员
江苏省抗癌协会化疗专业委员会
江苏省医学会肿瘤学分会黑色素瘤学组成员
《肝癌电子杂志》编委
《中国医学论坛报》肿瘤患者教育专家委员会编委
主要从事消化系统肿瘤，特别是肝胆胰肿瘤的临床与科研工作，参与国内外肝胆胰肿瘤临床研究数十项。参与编写《2022中国抗肿瘤新药临床研究评述》、《2023中国抗肿瘤新药临床研究评述》、《CSCO免疫检查点抑制剂应用指南2024》、《CSCO原发性肝癌诊疗指南2022》、《CSCO原发性肝癌诊疗指南2024》等。
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