编者按：乳腺癌的激素受体表达与患者预后相关；然而携带BRCA1和/或BRCA2胚系突变的年轻乳腺癌患者预后相关数据有限。近期，一项研究纳入了全球78个中心的4709名BRCA患者，结果发现激素受体阳性（HR+）患者的远处复发率较高（13.1%vs 9.6%，P<0.001），而第二原发性乳腺癌的发生率较低（9.1%vs 14.7%，P<0.001）。与其他亚型相比，管腔A型的DFS长期预后最差。肿瘤瞭望特别整理相关内容，以飨读者。

 

 

 

对于40岁及以下女性而言，乳腺癌是最常见的恶性肿瘤，也是患者癌症相关死亡的主要原因^[1，2]。其中，HR+乳腺癌仍是所有年龄段中最常见的亚型，并且年轻患者似乎预后更差；然而无论诊断时的年龄如何，HR+仍是乳腺癌的积极预后因素^[3]。已有研究发现新诊断乳腺癌的年轻女性中，约12%可能携带BRCA1和/或BRCA2胚系突变，但这似乎并不影响患者预后^[4，5]。考虑到BRCA检测不断增加及其对患者后续随访和治疗策略的影响，阐明BRCA突变患者的HR表达状态对患者治疗影响的重要性日益凸显^[6]。

 

 

这项国际性、多中心、回顾性队列研究^[7]纳入2000年1月至2020年12月期间的侵袭性乳腺癌患者，年龄≤40岁，并且已知携带BRCA1和/或BRCA2胚系突变。HR+定义为在≥1%（其中9个中心定义为≥10%）的侵袭性肿瘤细胞表达雌激素受体（ER）和/或孕激素受体（PR）。人表皮生长因子受体2阳性（HER2+）定义为IHC 3+或2+且FISH检测为扩增状态。根据HR状态、HER2状态和肿瘤分级情况，对乳腺癌亚型进行分类：管腔A型（ER阳性且PR阳性，HER2阴性，低/中级），管腔B型（ER阳性或PR阳性，HER2阴性，高级），三阴性（ER阴性，PR阴性，HER2阴性），或HER2+（ER和PR状态任意，HER2阳性）。根据HR表达状态和乳腺癌亚型分析患者的复发类型、模式以及生存结局，包括无病生存期（DFS）、乳腺癌特异性生存期（BCSS）和总生存期（OS）。DFS是主要研究终点；BCSS、OS、复发类型（局部或远处，继发性乳腺癌和非乳腺恶性肿瘤）以及复发模式是次要研究终点。

 

 

研究共纳入全球78个中心的4709名BRCA年轻乳腺癌患者，其中2143名（45.5%）为HR+，2566名（54.5%）为HR-。中位随访时间为7.9年。

 

 

与HR-患者相比，HR+患者的BRCA2胚系突变（65.0%vs.10.2%，P<0.001）或HER2+可能性更大（11.0%vs.4.0%，P<0.001），淋巴结受累可能性较小（45.4%vs.57.4%，P<0.001），3级肿瘤可能性较低（51.3%vs.82.7%，P<0.001）。HR+乳腺癌患者接受化疗的可能性较小（87.2%vs.96.5%，P<0.001），接受保乳手术可能性更小（33.1%vs.44.0%，P<0.001）。HR+和HR-患者从确诊乳腺癌到BRCA检测的时间分别为5.6个月和5.1个月。

 

在中位随访时间7.9年时，有720名（33.6%）HR+患者和966名（37.6%）HR-患者报告了DFS事件。携带BRCA且HR+乳腺癌患者的远处复发比例更高（13.1%vs 9.6%，P<0.05），但第二原发性乳腺癌比例较低（9.1%vs.14.7%，P<0.001），HR+和HR-组间的局部区域复发（7.0%vs.8.2%，P=0.14）或第二原发性非乳腺癌（3.4%对4.5%，P=0.07）并无差异。

 

携带BRCA且HR+患者在确诊前3年内DFS事件率逐渐增加，第3~10年DFS事件率保持稳定。而HR-患者在确诊前2年内DFS事件率较高，第3~4年减少，然后再次缓慢增加，约诊断后8年与HR+患者一致。与HR-相比，HR+患者的远处复发累积发生率更高，第二原发性乳腺癌的累积发生率更低。

 

 

HR+患者和HR-患者的8年DFS分别为65.8%（95%CI，63.4%~68.2%）和63.4%（95%CI 61.2%~65.6%）。乳腺癌确诊后的前5年内，HR+患者DFS优于HR-患者（调整后HR 0.77）。

 

 

HR+患者和HR-患者的8年BCSS分别为88.9%和87.8%。乳腺癌确诊后的前5年内，HR+患者BCSS优于HR-患者（aHR 0.65），而在5年后则无差异（aHR 1.22）。HR+患者和HR-患者的8年OS分别为88.1%和87.1%。乳腺癌确诊后的前5年内，HR+患者的OS优于HR-患者（aHR 0.66），而5年后则无差异（aHR 1.12）。对于DFS、BCSS和OS而言，HR+和HR-间的风险比随时间而变化，激素受体状态和生存事件的相互作用P值<0.05，表明风险与时间为非比例性关系。

 

 

BRCA亚组分析显示：对于BRCA1患者，激素受体状态对预后影响较小；对于BRCA2患者，HR+患者在前5年内预后更好，之后BCSS方面预后较差，5年后的aHR为2.23。

 

 

在符合本次分析条件的4363名BRCA年轻患者中，612名（14.0%）为管腔A型，1038名（23.8%）管腔B型，2373名（54.4%）为三阴型（TNBC），340名（7.8%）为HER2+型。TNBC患者更为年轻，且诊断时T1期更少，淋巴结受累更少，BRCA1比例更高，化疗比例更高。对于管腔A型患者，90.8%为2级肿瘤，53.3%为T1期，76.8%携带BRCA2，75.0%接受化疗。对于管腔B型患者，89.2%为3级疾病，38.8%为T1期，56.8%携带BRCA2，93.2%接受化疗。

 

管腔A型、管腔B型、TNBC和HER2+乳腺癌亚型的DFS事件分别为211例（34.5%）、332例（32.0%）、890例（37.5%）和112例（32.9%）；管腔A型患者的远处和局部区域复发率最高。管腔A型、管腔B型、TNBC和HER2+乳腺癌亚型的8年DFS分别为60.8%、69.7%、63.5%、65.5%；8年BCSS分别为88.7%、90.5%、87.8%、87.6%；8年OS分别为87.8%、90.1%、87.0%、87.2%。

 

 

 

这是目前全球多中心BRCA胚系突变年轻乳腺癌女性的最大规模研究^[7]，探讨了激素受体状态和乳腺癌亚型对于遗传性乳腺癌的价值。研究结果表明，在BRCA年轻乳腺癌患者中，激素受体表达似乎并非是积极的预后因素；复发时间和模式与激素受体状态和乳腺癌亚型相关。

 

对于一般人群而言，HR+与良好预后相关，管腔A型和管腔B型与患者的更优结局相关^[8]。但不同激素受体状态的复发风险存在差异：HR-患者在确诊后的最初2~3年内风险较高，随后减少；而HR+的复发风险（包括远处转移）则在20年期间一直较高^[9，10]。对于BRCA突变患者，HR+似乎比散发疾病更具生物学侵袭性^[11-13]。本项研究结果表明，对于BRCA突变患者，HR+与HR-的总体预后相似。虽然8年DFS存在2.4%的微小差异（65.8%vs.63.4%），但仅存在于确诊的前5年，之后则并无差异。

 

研究发现，随着随访时间延长，HR-患者DFS事件的风险比逐渐增加。但对于不携带BRCA胚系突变的患者，HR-人群DFS事件风险比通常在前2~3年达到高峰，随后大幅下降，5年以上的DFS事件则很少见^{[8，14，15]}。研究中的晚期事件增多似乎主要由HR-患者发生第二原发性乳腺癌所驱动，相比之下HR+患者的远处复发率较高。这些差异可以通过以下事实来解释^[16]：>80%的HR-患者携带BRCA1突变，具有更高的继发性或对侧乳腺癌的终身风险。对于OS，HR+和HR-组间的8年结果类似，而8年之后，HR+患者的预后似乎比HR-更差。

 

这些结果可能具有重要的临床意义：虽然加强（新）辅助治疗（特别是使用新的有效内分泌治疗和/或靶向治疗）可以预防HR+乳腺癌复发，但对于HR-患者（主要携带BRCA1胚系突变）而言，应更加重视能够降低第二原发性乳腺癌风险的手术。

 

在散发性乳腺癌患者中，管腔A型通常侵袭性较低，因此预后更好。然而该研究发现，管腔A型患者的DFS似乎并未优于其他亚型。这一结果可能会使人们重新关注携带BRCA的HR+年轻乳腺癌的生物学侵袭性。管腔A型更可能携带BRCA2突变，通常认为比散发性乳腺癌更具生物学侵袭性。这项研究也发现，对于携带BRCA2胚系突变的HR+患者，首个5年随访后的预后似乎最差；同时也应注意相对于其他亚型，管腔A型患者接受（新）辅助化疗的比例最低，仅为75.0%（散发性乳腺癌常常避免化疗）^[17]。

 

总之，这项目前为止最大规模的BRCA年轻乳腺癌研究发现，HR+似乎并无积极预后价值，特别是对于管腔A型和BRCA2突变患者。关注年轻乳腺癌患者的临床行为和结局至关重要，尤其对于携带BRCA突变的患者，因为她们更容易患上第二原发性乳腺癌癌。了解这类患者群体的特殊需求，可以选择针对性的治疗方案以降低患者风险。

 

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3.T.H.M.Keegan，D.J.Press，L.Tao，et al.Impact of breast cancer subtypes on 3-year survival among adolescent and young adult women.Breast Cancer Res，15(5)(2013)，Article R95

 

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