张炎、陈超、赵丹青、庄喆、魏冲、王为、张薇、周道斌

北京协和医院血液内科

 

编者按：原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是较少见的中枢神经恶性肿瘤，属于结外的非霍奇金淋巴瘤，由于血脑屏障等因素，药物治疗较难达到满意疗效，其预后较全身性非霍奇金淋巴瘤差。目前，PCNSL的治疗主要是以大剂量甲氨蝶呤为基础的化疗，联合自体干细胞移植（autologous stem cell transplantation，auto-HSCT）或减量的全脑放疗，但缓解率较低，不良反应较大；即使治疗有效，仍有50%的患者复发。近年来，随着PCNSL遗传学和分子学研究进展，小分子药物和靶向药物治疗PCNSL的前景可观，有望减少不良反应的同时提高患者缓解率，延长患者生存。在刚刚结束的第28届欧洲血液学会（EHA）年会上，有关淋巴瘤的研究更是历久不衰，吸引了众多关注。我国北京协和医院周道斌教授团队的一项研究（大会摘要号：P1165）入选本届EHA，该研究评估了无化疗方案泊马度胺+奥布替尼+利妥昔单抗（POR）序贯大剂量甲氨蝶呤疗法在初治PCNSL患者中的疗效和安全性。为了深入了解该研究，《肿瘤瞭望》特邀周道斌教授对该研究进行了深入解读和分析，现整理如下。

 

 

大剂量甲氨蝶呤（MTX）被广泛用于原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）的一线治疗。已有临床数据显示，新一代免疫调节剂泊马度胺、Bruton激酶抑制剂奥布替尼可用于治疗复发/难治性PCNSL，两者均有良好的血脑屏障透过性，并具有潜在协同作用。

 

 

为了评估泊马度胺、奥布替尼、利妥昔单抗（POR）方案序贯大剂量甲氨蝶呤疗法的疗效和安全性，我们开展了一项前瞻性、单臂、开放标签的II期临床研究。

 

 

入组标准为：未经过治疗的PCNSL患者；年龄18-70岁；HIV-Ab阴性；存在可评估病灶；具有足够的脏器功能和骨髓造血功能。所有患者均接受4个周期的PRO方案治疗，具体为：泊马度胺4 mg/d，口服，d1-14；奥布替尼150 mg/d，口服，d1-21；利妥昔单抗375 mg/m²，静脉输注，d1；每21天为1周期。对4周期POR方案产生治疗反应（获得完全缓解或部分缓解）的患者，序贯2周期ROM方案治疗，具体为：利妥昔单抗375 mg/m²，静脉输注，d1；奥布替尼150 mg/d，口服，d1-21；甲氨蝶呤3.5 g/m²，静脉输注4小时，d1；每21天为1疗程。主要研究终点为4周期PRO方案治疗后的总反应率（ORR）。本研究的注册号为NCT 05390749。

 

 

数据截止到2023年2月15日，共纳入13例患者。中位年龄58岁，5例患者眼部受累，1例患者脑脊液（CSF）受累，5例患者IELSG评分0-1分，8例患者ctDNA分析存在MYD88 l265p突变。

 

疗效数据：11例患者进行了疗效评估（见图1），结果表明，2周期POR结束时ORR/CRR为81.8%/27.3%，4周期POR结束时ORR/CRR为90.9%/36.4%。中位随访4个月仅1例患者复发，中位PFS和OS均未达到。

 

图1.POR方案序贯大剂量甲氨蝶呤治疗PCNSL患者的治疗应答

 

安全性数据：12例至少完成1个周期治疗的患者进行安全性评价。整体安全性可控，未发生不可预期不良反应。主要不良反应以血液学毒性为主，如中性粒细胞减少（n=8），白细胞减少（n=8），贫血（n=5）及血小板减少（n=4）。非血液学毒性主要为皮疹、感染及ALT升高，感染主要以新冠肺炎为主。截止到数据收集时间，未发生BTKi脱靶相关的房颤和严重出血事件。

 

研究者说

 

本研究尝试无化疗方案先导以减少化疗周期策略，探索了泊马度胺、奥布替尼、利妥昔单抗（POR）序贯RO-MTX治疗初治PCNSL的疗效及安全性。这也是第一个针对初治PCNSL患者探索chemo-free先导方案的研究。在本研究中，POR方案显示出较高缓解率，以及整体安全性良好，初步结果展现了无化疗方案对于初治PCNSL的治疗潜力。

 

▌原文链接：

 

Yan Zhang，Chao Chen，Danqing Zhao，Zhe Zhuang，Chong Wei，Wei Wang，Wei Zhang，Dao-bin Zhou.Preliminary findings of a phaseⅡstudy of chemo-free combination of pomalidomide，orelabrutinib，rituximab with sequential high-dose methorexate in newly diagnosed primary CNS lymphoma.EHA 2023 Abstract P1165