第57届美国血液协会（ASH）年会已落下帷幕。近几年来，多发性骨髓瘤（MM）一直是ASH年会的热点之一，除外众多的摘要展示，在卫星会、教育课程和科学委员会环节中也均有重磅研究成果，层出不穷的多种新药研发和FDA新批准的新药吸引着众人的目光。

　　然而大多数新药距离我们中国医生和病患仍然还很遥远，重要的是大会中多个临床研究的数据更加明确地解答了实际临床过程的争议问题，进一步规范临床治疗策略，值得我们关注和学习。现就年轻、适合移植初治患者（NDMM）的一线治疗做一简要的综述。

　　进一步肯定自体造血干细胞移植在新药时代一线、标准治疗的地位

　　IFM/DFCI 2009 Ⅲ期研究公布了来自IFM协作组的第二次中期分析结果（大会摘要号：391）。截止2015年6月，中位随访39个月。完全缓解（CR）率自体造血干细胞移植（ASCT）组优于RVD组（58% vs. 46%，P<0.01）。ASCT显示提高PFS（HR=1.5，P<0.0002），3年PFS在ASCT组和RVD组分别为61%和48%；且在各亚组如年龄、性别、Ig亚型、ISS 分期、细胞遗传学以及RVD3疗程诱导后的治疗反应，ASCT治疗均具有PFS优势。两组3年OS均高达88%，尚未显示差异（P=0.25）。对于年轻NDMM患者，ASCT仍然保留一线标准治疗的地位，并建议RVD+ASCT作为推荐的策略。

　　意大利都灵大学Roberto Mina等分析了5项Ⅲ期临床研究（大会摘要号：927），包含RV-MM-209、RV-MM-EMN-441、MM-BO2005、GIMEMA-MM0305和EMN01研究的2439例NDMM患者。383例ASCT和273例化疗患者获得CR。5年OS ASCT组有优于化疗组的趋势（79% vs. 69%，HR=0.6，P=0.09）。即使是获得CR的患者，ASCT组的中位PFS显著优于化疗组（59 vs. 47个月，HR=0.54，P=0.008）；而化疗获得CR的患者，无论时年轻或老年患者其PFS无差别。结果提示ASCT较化疗获得更深程度的CR水平，转化为提高PFS和OS。

　　优化诱导治疗方案：蛋白酶体抑制剂+免疫调节药物+地塞米松的三药联合方案

　　包含蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节药物（IMiDs）、烷化剂、蒽环类药物、糖皮质激素的三药联合方案是目前广泛采用的NDMM患者诱导治疗方案。PI和IMiDs作用机制不同，且已被证实对MM有较好的疗效，它们与地塞米松的三药联合具有良好的协同作用。

　　近两年已有荟萃分析和配对对照研究显示VTD比较VCD作为诱导治疗的优势，IFM 2013-04是第一个比较VTD和VCD作为ASCT前诱导方案的Ⅲ期前瞻、随机对照研究（大会摘要号：393）。340例NDMM患者随机入组，中位年龄60岁。中位4个诱导治疗后，ORR在VTD和VCD组分别是92.3%和84%，VGPR率和ORR率VTD均优于VCD（P值分别为0.04和0.02）。3/4级PN在两组中均较低（4%和2.2%），而3/4级中性粒细胞减少在VCD组中更常见（11.9% vs. 22.5%）。

　　VRD具有更强的抗骨髓瘤活性且耐受性良好，既往Ⅱ期研究（JCO，2014）显示高达68%的患者获得流式MRD阴性的CR。IFM/DFCI 2009 Ⅲ期临床研究中比较应用七色流式细胞（FCM）和二代测序（NGS）作为微小残留病检测的手段（大会摘要号：191）。FCM的敏感性为10-4低于NGS的10-6。FCM阴性的患者进一步应用NGS检测分组，维持治疗前FCM-/NGS-和FCM-/NGS+患者的3年PFS分别为86%和66%，而维持治疗后两组的3年PFS分别为91%和65%；均获得较好的长期疗效。因而包含IFM/DFCI的多个研究组织目前将VRD作为推荐的方案，特别是高危患者；同时显示NGS具有更好地预后预测价值。

　　随着新药包含组蛋白去乙酰化酶抑制剂panobinostat和抗CD38单抗daratumumab的批准，这些新药联合上述基础诱导方案的临床研究也在开展中，结果值得期待。

　　整体治疗或持续治疗是提高疗效的关键

　　HOVON-65/GMMG-HD4研究2012年发表在JCO杂志上的结果显示PAD诱导和移植后硼替佐米维持组（PAD/HDM/B）较VAD诱导和移植后沙利度胺维持组（VAD/HDM/T）具有PFS和OS的优势。该研究组在会上公布了其长期随访结果（大会摘要号：27），中位随访时间长达91.4个月。中位PFS在两组分别为34和28个月（HR=0.77，P=0.001），中位OS为90和83个月，两组9年OS率均为42%；应用平均生存时间限制（RMST）方法比较，PAD/HDM/B的OS仍然具有优势（8年RMST延长4.8个月，P=0.04）。分析同时显示，诱导治疗后VGPR/PR者从PAD/HDM/B治疗获益而改善其PFS，而非CR患者；PAD/HDM/B治疗组的患者，60个月的PFS在单次或双次ASCT间无差别，但双次ASCT明显延长60个月的OS（71%和60%，P=0.04）。亚组分析显示，硼替佐米联合双次ASCT几乎消除了17p-和肾功能损害（肌酐＞2mg/dL）对患者预后的不良影响，部分提高t（4;14）和1q21患者的生存。而复发/进展后的生存在硼替佐米和沙利度胺组无差别（72个月OS分别为33%和35%，P=0.77）。结果提示硼替佐米联合双次ASCT主要显著改善17p-和肾功能损害对生存的不利影响；同时从另一方面显示无论硼替佐米或沙利度胺，整体治疗（包含诱导/ASCT强化/维持）均获得较好的长期疗效，是提高疗效的关键。

　　Robert Frank Cornell等分析了CIBMTR 2008~2013年分别接受RD （178）、VD （161）、 CVD （84）或VRD （270）等方案诱导并一线单次ASCT治疗的693例NDMM患者（大会摘要号：396），部分患者移植后来那度胺（R）或硼替佐米（V）维持治疗。中位移植后随访时间36个月。总体来说，无论选择何种诱导方案，ASCT前/后各组间治疗反应无显著差别；VRD较CVD降低复发风险（HR=0.68，P=0.04）；高危细胞遗传学（HR=0.57，P=0.0004）和无维持治疗（HR=1.55，P=0.0008）是复发的的高危危险因素。接受计划ASCT后维持治疗者显著提高3年PFS（55% vs. 39%，P=0.0001）。结果提示包含诱导/巩固强化/维持的整体治疗是较诱导方案选择更重要的影响疗效的因素。

　　对于不适合移植新诊断患者（NDMM）同样显示持续治疗的重要性。FIRST（MM-020）研究（大会摘要号：730）首次公布其细胞遗传学对疗效影响的结果，762例有细胞遗传学资料患者中位随访时间40.2个月。和MPT组比较，Rd持续治疗降低了24%死亡或进展风险；在遗传学非高危组，降低风险比例增高到32%。在非高危组，三者的中位PFS分别为31.1、21.2和24.9个月。对于高危患者，三组的OS相当。无论遗传学分类，Rd持续治疗比MPT治疗反应率高，且在高危患者中获得更多的高质量治疗反应。Rd持续治疗的安全性好，绝大多数不良反应是短暂、可控的，且在不同遗传学组中无差别。结果支持Rd持续治疗作为不适合移植NDMM患者的标准治疗，特别是非遗传学高危的患者。

　　对于高危细胞遗传学患者，将Rd持续治疗作为基石的基础上联合另一个新药，PFS和OS可能获益；观点得到美国多中心、Ⅲ期临床、随机对照研究（SWOG S0777，大会摘要号：25）的结果证实。474例NDMM患者随机入组接受VRd（21天/疗程，6个疗程）或Rd（28天/疗程，8个疗程）诱导治疗，随后均Rd持续维持治疗至疾病进展。VRd组OS获益（R=0.666；P=0.0114）。中位PFS分别为43个月（VRd）和31个月（Rd）；中位OS 分别为未达到VRd）和63 个月（Rd）。

　　总之，虽然MM患者的疗效有了明显的提高，但目前仍然认为是不可治愈的疾病。其治疗失败是由于复杂而动态的基因异质性、不稳定性和克隆衍化，选择性产生耐药克隆等多重因素导致。MRD水平分析治疗反应是必要的，且能预测预后，但目前需要建立高度敏感、标准化的方法评估MRD。同时选择性的骨髓瘤浆细胞克隆演变可能发生于MRD水平，通过研究耐药MRD细胞的分子特征可能有助于了解细胞耐药特性。在年会中，展望将来有可能通过数学模型，特征性地了解肿瘤内部的异质性，从而前瞻性地预测克隆演变发展和药物治疗的敏感性，设计出MM的最佳控制方案甚至“治愈”的方案。

　　专家简介：

　　邹德慧，主任医师，中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心二病区主任。中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员。1994年毕业于湖南医科大学医疗系，2001年获得协和医科大学血液学专业硕士学位。曾于2013年6月至2014年3月赴美国德克萨斯大学M.D.Anderson癌症中心进修学习。近十余年专注于淋巴系统肿瘤（包括淋巴瘤、骨髓瘤和成人急性淋巴细胞白血病等）的临床和基础研究。