Venetoclax——难治/复发CLL患者的新希望

　　Venetoclax一种高选择性抑制BCL-2的口服靶向药物，2015年ASH会议上多项研究证实Venetoclax可显著提高复发/难治性CLL患者的预后，并有望克服17p缺失这一高危遗传学异常所带来的不良预后影响，为高危CLL患者带来新希望。同时有研究将Venetoclax与现存的免疫化学疗法联合治疗CLL，并取得了可喜的初步结果。

　　首先是德国乌尔姆大学牵头的一项多中心Ⅱ期临床研究，共纳入107例伴17p缺失的复发难治性CLL患者，给予Venetoclax单药治疗。结果发现，患者的总缓解率达79.4%，并且其中10.3%达深度缓解（CR＋nPR）。1年的PFS和OS分别为72%和87%。虽然药物毒性反应发生率高，但总体耐受性较好。此试验首次报道了Venetoclax在17p缺失的复发难治患者中可获得较好的反应率和缓解深度，而且患者缓解持续时间，进一步证明了BCL-2是CLL治疗的一个理想靶点，其临床应用前景令人鼓舞。

　　在Venetoclax单药治疗效果得到肯定的同时，大会上还报道了多项尝试Venetoclax联合治疗的初步研究成果。GP28331试验是一项研究Venetoclax与Obinutuzumab联合治疗复发难治CLL的1b期临床试验，初步结果报道，此联合疗法耐受性较佳，且入组的17名复发难治的CLL患者中总缓解率达100%，其中23.5%达到完全缓解。另外还有两项口头报告分别汇报了Venetoclax联合R或BR方案治疗复发难治CLL的初步结果，均疗效显著。现已开展关于Venetoclax联合治疗的进一步Ⅲ期临床试验，其成果值得期待。

　　新靶向药物联合化学免疫治疗应用于复发难治患者

　　2014年ASH会议上报道了Ibrutinib联合BR（苯达莫司汀＋利妥昔单抗）明显优于BR方案，掀起了新型靶向药物与传统化学免疫疗法相联合的研究热潮。2015年ASH会议上的一项Idelalisib联合BR方案用于复发难治CLL的临床研究获得了突破性成果。这项Ⅲ期临床试验共纳入416例复发难治的CLL患者，其中17p缺失／TP53突变的患者占33%，结果发现，Idelalisib＋BR与安慰剂＋BR组患者的中位PFS分别是23个月和11个月，即Idelalisib联合BR方案可显著减少疾病进展及死亡风险，复发/难治性CLL死亡率降低45%，患者PFS和OS有显著延长，且安全性较好。这一研究为复发难治性CLL患者提供了一种新的治疗选择，并进一步肯定了靶向药物联合化学免疫治疗的显著疗效和安全性。

　　老年／虚弱CLL患者的新选择

　　CLL中有较高比例的患者因为高龄或合并症等因素不能耐受传统的氟达拉宾基础化疗，对于这部分患者的替代治疗方案是近年来的研究热点。Obinutuzumab是糖基化的新一代抗CD20单克隆抗体，旨在增强抗体依赖性细胞毒性作用（ADCC）及直接细胞死亡诱导作用。FDA已批准obinutuzumab联合苯丁酸氮芥用于初治的CLL患者，这是基于一项Ⅲ期CLL11研究的数据。该结果显示，与R+苯丁酸氮芥方案相比，obinutuzumab＋苯丁酸氮芥组的ORR、PFS、OS均表现出显著改善。2015年ASH会议上报道了CLL11研究关于距离下一次治疗时间（TTNT）次要终点方面的数据更新，患者在完成为期6个月的obinutuzumab＋苯丁酸氮芥方案治疗后，平均4年内保持无需治疗（TTNT：51.1个月）。对于老年CLL患者来说，TTNT是一个重要的考虑因素，此结果表明obinutuzumab＋苯丁酸氮芥治疗能够显著降低老年／虚弱CLL患者的疾病恶化或死亡风险，进一步确立了其一线治疗地位。

　　随着靶向药物在高危的复发难治CLL患者的应用价值已得到肯定，有研究尝试将新型小分子靶向药物应用于初治患者中。本届ASH会议发布了一项Ⅲ期临床试验RESONATE-2TM，这项多中心随机对照研究纳入了269例未经治疗的65岁以上的CLL患者，分组接受Ibrutinib口服或苯丁酸氮芥口服治疗，相比于苯丁酸氮芥组，Ibrutinib组疾病进展的风险降低了84%，死亡的风险也降低了84%。Ibrutinib组患者的24个月OS为98%，而苯丁酸氮芥组患者为85%。此项研究表明，对于老年／虚弱CLL患者，Ibrutinib明显优于传统苯丁酸氮芥化疗，新靶向药物在此部分患者中的一线选择地位值得期待。

　　另外，ASH会议上公布了一项Ⅲ期随机对照试验（CLL14）的前驱安全性评估，研究纳入既往未接受治疗的老年／虚弱CLL患者，随机分为 Venetoclax＋Obinutuzumab组与Obinutuzumab＋苯丁酸氮芥组，前期试验发现此联合疗法的耐受性较好，无患者因不良反应中途退出，这项研究于2015年8月启动，进一步探究新靶向药物在初治老年／虚弱CLL患者的应用价值。

　　总结与展望

　　随着越来越多的研究证明BCR信号通路抑制剂及Bcl-2抑制剂在CLL中具有极佳的应用前景，无细胞毒性药物的治疗方案成为可能，CLL治疗的新靶向时代即将到来。本届ASH会议上还报道了PD-1抑制剂、高选择性BTK抑制剂（Bgb-3111／ACP-196）、选择性Syk抑制剂等新型靶向药物在复发难治CLL患者的应用，虽均处于初期研究阶段，但临床前景令人鼓舞。此外，CAR-T细胞技术也尝试应用于CLL患者，CAR-T细胞在体内具有持续的抗作用，目前数据尚少，但为CLL治疗提供了新研究方向。总之，CLL 治疗模式正逐渐从传统的化学免疫治疗转向疗效更好、安全性更佳、应用更方便的新靶向治疗时代。如何合理、有效的应用这些新靶向药物，并筛选出可明显从中获益的遗传生物学亚群是新时代面临的新挑战。

　　作者简介：

　　阎禹廷，女，博士研究生，师从中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中心邱录贵教授，主要从事淋巴瘤、骨髓瘤的发病机制及临床诊治研究。

　　专家简介：

　　邱录贵，主任医师、博士生导师，中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）现任医院淋巴瘤诊疗中心主任，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会候任主任委员、中国淋巴瘤研究联盟副主席、中华医学会血液学会委员（骨髓瘤工作组组长），主要从事恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急慢性淋巴细胞白血病等淋巴系统肿瘤的精确诊断及基于预后分层的整体治疗，在造血干细胞移植及淋巴系统肿瘤的临床和相关基础研究方面卓有建树，荣获天津市、教育部科技成果奖 5 项，在国内外重要专业杂志上发表论著 250 余篇，其中在包括 NEJM、 Lancet Oncology、 Blood、 Leukemia、 Clinical Cancer Research 和 Haematologica 等国际主流 SCI 杂志发表论文近 60 篇。