邱鹏飞，王永胜  山东省肿瘤医院乳腺病中心

　　内乳区淋巴结（IMLN）作为仅次于腋窝淋巴结的重要转移途径，其转移状况是确定乳腺癌临床/病理分期、判断预后和制定辅助治疗方案的重要依据。上世纪五十年代，乳腺癌扩大根治术的出现，使IMLN清扫术成为当时乳腺癌外科治疗的重要组成部分，但由于该术式在增加损伤的同时并未显著改善生存，IMLN逐渐淡出了外科手术视野。近十几年来，分子分型指导的优效全身治疗的应用显著强化了局部区域控制对改善乳腺癌患者疗效的重要性，上世纪五十年的治疗理念已经不适用于今天的临床实践。由于IMLN解剖位置深在、体积较小，目前临床上应用的影像学检查敏感性均不能满足临床要求，目前临床上急需一种准确的IMLN微创诊断技术，以避免乳腺癌临床分期的不准确、治疗不足或过度。

　　新型注射技术引导的IMSLN活检术

　　为乳腺癌患者提供更为准确的个体化治疗策略，近年来备受关注。随着前哨淋巴结（SLN）活检术的发展，内乳区前哨淋巴结（IMSLN）活检术可望成为评估IMLN状况的微创诊断技术。但是，应用传统注射技术所达到的IMSLN显像率很低（平均13%），成为限制IMSLN活检术广泛开展的瓶颈。本课题组尝试在超声引导下将核素示踪剂注入乳晕周边区6点和12点位的乳腺腺体层内，同时通过增加注射体积提高局部张力，获得了较高的IMSLN显像率（71.1%），并将其总结为“新型注射技术”。

　　乳晕周边腺体内注射

　　目前研究结果支持乳腺癌腋窝前哨淋巴结（SLN）不仅是乳腺肿瘤的SLN，而且是整个乳腺器官的SLN。因此，乳腺不同部位注射示踪剂都可引流至同一腋窝SLN。基于腋窝SLN的新理念，本课题组提出IMSLN亦可接受所有乳腺腺体淋巴引流的假说，将注射部位选择在乳晕周边区6点和12点位，距乳头2~4 cm处。这一区域腺体组织丰富，且可以避免注射点掩盖内乳区“热点”。研究结果显示，乳晕周边区腺体内注射在保证腋窝显像的同时，其IMSLN显像率显著高于传统的瘤周注射（71.1% vs. 15.5%， P<0.001）。

乳腺癌内乳区淋巴引流模式

　　增加注射体积

　　IMSLN显像率与乳腺致密度相关，适当增加注射体积以达到一定的组织张力有助于提高显像率并缩短显像时间。本研究发现，IMSLN显像患者的核素注射体积显著高于无显像患者（P=0.002），注射体积≥0.5 ml/点的患者IMSLN显像率达75.1%，显著高于注射体积<0.5 ml/点患者的45.8%（P<0.001）。

　　超声引导

　　影响IMSLN显像率的另一项技术是如何确保核素注射至乳腺腺体实质内。因此，注射技术的差异可以在一定程度上解释不同研究IMSLN显像率的差异。课题组在超声引导下进行注射，最大限度地保证了注射深度的准确性。

IMSLN活检新型示踪技术

　　IMSLN活检术对辅助治疗的影响

　　作为一种有效的微创评估技术，IMSLN活检术已被写入《NCCN乳腺癌临床实践指南》，但其诊断和预后价值仍未达成共识。多数研究者认为，IMSLN活检术并不能改变乳腺癌的系统辅助治疗策略。首先，不良的原发肿瘤特点和/或腋窝淋巴结转移可以单独成为指导系统辅助治疗的指标，且这部分患者占大多数。其次，仅有IMLN转移使肿瘤淋巴分期由N0向NX改变的占极少数，近年来报道仅为2%~8%。课题组在针对临床腋窝淋巴结阴性乳腺癌患者的研究中发现，仅有5例（3.4%）患者IMLN转移而无腋窝淋巴结转移，且仅有1例患者（0.7%）的系统辅助治疗策略发生改变。因此，课题组认为IMSLN活检术对于系统辅助治疗决策缺乏足够的临床价值。

　　随着放射治疗技术的不断成熟，越来越多的研究聚焦于内乳区放疗对乳腺癌患者的生存改善。EORTC 22922/10925（n=4004）、MA 20（n=1832）和French trial（n=1334）等多项临床试验评估I~III期伴有IMLN高危转移风险的乳腺癌患者（中央/内侧肿瘤和/或ALN阳性）进行内乳区和内侧锁骨上放疗对生存的影响。对这三项临床试验的荟萃分析进一步证实内乳区和内侧锁骨上区放疗可以提高患者总生存率、无病生存率和无远处转移生存率。DBCG-IMN试验对比腋窝淋巴结阳性的1492例右侧乳腺癌（接受内乳区放疗）和1597例左侧乳腺癌（不接受内乳区放疗）患者，发现内乳区放疗可以显著改善总生存率。但是，IMLN高危转移风险并不代表IMLN转移、IMLN低危转移风险也不能排除IMLN转移，因此上述研究的入选标准（仅选择高危乳腺癌患者，而无IMLN病理评估）会导致一定程度的治疗不足/过度。考虑到内乳区放疗的心脏毒性，准确地选择可以从内乳区放疗获益的患者尤为重要。课题组指出，通过IMSLN活检术评估IMLN转移状况，则可以掌握准确的内乳区放疗指征，可能为乳腺癌患者制定更为准确的放疗策略，并提出了IMSLN活检术微创分期技术指导内乳区个体化放疗的新理念。

　　临床腋窝淋巴结阳性患者行IMSLN活检术

　　基于腋窝SLN活检的经验，SLN活检的适应证为临床腋窝淋巴结阴性的乳腺癌患者，这导致目前国内外所有IMSLN活检术的临床研究都是以这部分患者为研究对象。但既往乳腺癌扩大根治术数据（n=2269）显示，IMLN的转移率与腋窝淋巴结阳性显著相关：腋窝淋巴结阳性数目为0、1~3、4~6和≥7时，IMLN转移率分别为4.4%、18.8%、28.1%和41.5%。因此，在IMSLN活检术中延续既往腋窝SLN活检的指征显然并不符合目前的临床实践，进一步评估临床腋窝淋巴结阳性乳腺癌患者的IMLN转移状况可能会有更多的临床获益。在课题组针对临床腋窝淋巴结阳性乳腺癌患者的研究中，IMSLN的转移率为20.5%，同时所有进行IMSLN活检术的患者均可以个体化地选择是否进行内乳区放疗。课题组提出IMSLN活检术更应在临床腋窝淋巴结阳性的乳腺癌患者中开展，考虑到IMLN转移多数伴腋窝淋巴结转移，这一指征会使更多的乳腺癌患者由IMSLN活检术中获益。