刘强教授：很高兴能够邀请来自美国梅奥诊所的Goetz教授接受采访。今天我们主要讨论的是内分泌治疗的话题。在这次会议上，报告了三个重要研究——DATA， IDEAL 和 NSABPB-42研究，均表明延长内分泌治疗未明显延长无病生存期（DFS），这与最近MA.17R的研究结论不太一致，您如何看待这些阴性的研究结果对临床实践的影响？

 

　　Goetz教授：这些都是很重要的研究。观点之一是经过5年他莫昔芬（TAM）的治疗后，再应用芳香酶抑制剂（AI）可以明显降低复发风险，MA.17的数据也表明，淋巴结阳性的乳腺癌患者，延长内分泌治疗甚至可能有生存获益。在美国和欧洲我们现在已更多地初始即使用AI，我们一直在急切地等待这些结果，以明确这些患者完成5年的AI治疗后延长辅助内分泌治疗是否有额外的获益。有趣的是，当选择一个研究终点，如乳腺癌相关事件时，MA.17R及NSABPB-42研究都明显提示获益。但是，如果选择经典的DFS作为终点，这是指到发生第一个事件的时间（可能是局部的，区域或远处复发）或任何原因引起的死亡，并未看到显著的获益。

 

　　其中有几个问题需要指出：首先，非常重要的是，因为治疗的是广大患者，所以要确保延长治疗本身不会伤害她们。我们需要关注任何引起死亡的原因，因为药物的副作用也许会有潜在的减少或掩盖乳腺癌事件的可能。令人担心的是，尽管这些研究确实是降低了乳腺癌相关事件的发生，但如果使用经典的DFS作为终点，得到的却是阴性的结果。在本届会议上，有一个报道是有关AI对血管内皮功能的影响，其中一个问题是延长AI的使用带来的副作用是否会影响DFS？我们可能还需要一些更长期的随访数据。但从目前所有的报告来看，很清楚的是，延长内分泌治疗的获益不大，而且TAM序序贯AI的获益看起来大于AI后继续应用AI。

 

　　总之，事情并不是想象中那么简单，在临床实践中，确实有一部分患者我会推荐延长辅助内分泌治疗，这部分患者Michael Gnant博士定义的很清楚，即较年轻的（50来岁），明确已绝经，既往应用过TAM，或者用过5年的AI，多个淋巴结阳性（高疾病负荷）的患者。但在一个2cm病灶和淋巴结阴性，应用5年AI治疗标准的患者，依据这些数据目前不推荐延长治疗。

 

　　刘强教授：从研究中可以看出，延长内分泌治疗或加强内分泌治疗将对中、高危复发风险的患者有利，但不幸的是，仍然没有一个非常精确的评分系统来评估复发的风险，特别是晚期复发。您认为将来会有一个这样的系统，能够准确预测每一位患者的复发风险，以便我们能够设计个体化的方案进行治疗吗？

 

　　Goetz教授：在ASCO上牛津大学曾报道过一个评估系统，高淋巴结负荷提示较高的风险，但在临床中常见到的有1-3个阳性淋巴结或3cm肿瘤但淋巴结阴性的患者，评估是非常难的。我不太相信现有的基因预测，它虽然有帮助，但并不能准确识别出高风险的患者。我相信将来，如Michael Gnant博士所说的，是可以精确到患者自身因素如BMI，以及其他环境因素的作用，或者可在患者完成5年的内分泌治疗时进行液体活检，从而挑选出哪些患者风险最高。现在已知对于一部分患者在完成了5年的内分泌治疗后继续延长内分泌治疗，并无明显获益。因此，只有明确高危人群，我们才能更好地设计随机临床试验，将那些延长内分泌治疗并无获益的低风险患者区分开来。

 

　　刘强教授：最近DFCI的Regan博士用综合记分的方法将SOFT试验患者分为低、中、高风险。您对这个方法的看法是什么？

 

　　Goetz教授：这是真正的进步。这种类型的分析是非常有帮助的。但我不清楚是否可以用这个方法来分析远期事件？这是近期随访一直在关注的问题。

 

　　刘强教授：在这次会议上，BIG 1-98试验提示，PIK3CA突变的患者比野生型患者获得更好的预后。我们知道癌症是由某些基因的突变引起的，但常见的PIK3CA基因带突变却是预后较好的生物学指标。您对此的观点是什么？

 

　　Goetz教授：这是非常有趣的数据，普遍的观点会认为这些基因突变都是致癌的，如果将其导入细胞则可以转化细胞。所以，如果在临床实践中见到这些突变，那么必定将其与较差的预后相关联，但事实并非如此。几年前就曾经报道过一些数据，当时第一次提出这些突变与预后较好相关的观点时，是相当有争议的，现在从BIG 1-98试验中可以明确看出，PIK3CA基因突变提示预后较好。

 

　　如果看几年前发表的TCGA数据，其中研究的比较细致的就是PIK3CA基因突变和下游RPPA效应，例如对AKT的蛋白质磷酸化作用。我们可以看到大部分PIK3CA突变，尤其是在ER阳性乳腺癌与该通路的激活无关。我相信这些是需要视情况而定的，无疑的是，luminal B型患者中PIK3CA基因突变和该通路的激活有明显关联，但我们不太明白的是，具体突变的类型是否会有差异？PI3K通路已发现有多种突变，但它们不一定以相同的方式起作用。这个研究结果显然挑战了原有的认识—它们应与预后较差相关，但BIG 1-98研究结论却刚好相反。但我们也知道在一定情况下，特别是在HER2阳性的患者，这些突变与抗HER2治疗疗效不佳相关。我认为这是有组织特异性的，需要具体情况具体分析。

 

　　刘强教授：还有一种可能就是，有这部分突变的患者，她们可能对目前的治疗比野生型的患者更好，类似于BRCA突变的患者对铂治疗更敏感，从而其预后也不差于BRCA野生型的患者。另外，作为SABCS年度review的主讲人，您可以分享一些演讲中的亮点吗？

 

　　Goetz教授：本届会议的一大亮点是CDK4 / 6抑制剂。一年前发表于《柳叶刀》肿瘤学杂志的随机II期临床试验数据，让我们看到了非常大的获益风险比，无进展生存增加了一倍，不可否认，当时大多数人对这些数据持怀疑态度，并提出还需要更多的数据来证实。现在已经看到了所需要的大量数据，并且可以自信地说这是真实的。在ESMO和《新英格兰》杂志发表的两个不同的大型随机III期临床试验MONALESSA和PALOMA的数据，都得出非常相似的风险比，疾病进展风险减少了40-50%，这导致了无进展生存期的改善，几乎增加了一倍。

 

　　可喜的是，在多个不同的研究中使用不同的CDK4 / 6抑制剂都得到了一致的结果，我因此将其称为“CDK4 / 6抑制剂之年”。

 

　　早些时候Stephen Johnston博士提出，我们的目标之一是挑选出一部分对内分泌治疗高度敏感而不需要用到CDK4 / 6抑制剂的患者，因为该药成本高昂无法给所有的患者都使用。从这个角度来说，我很高兴看到FLACON的试验结果，这是一项对比氟维司群（负荷剂量方案）和AI的随机对照试验。虽然总体而言，它表现出中等程度的获益（无进展生存显著改善），但在内脏与非内脏转移患者之间存在一个非常明显的差异。氟维司群在非内脏转移组，无进展生存期接近22个月，如果对比CDK4 / 6抑制剂的数据，整体也是非常接近的。所以，我认为转移性乳腺癌患者的治疗目标，是确定一部分对单药内分泌治疗高度敏感的人群。从内分泌的角度来看，这两个试验都是今年重大的进步。

 

　　还有一个BELLE-3的试验，这是一个在转移性乳腺癌患者中应用PI3K激酶抑制剂的研究，入组对象是使用依维莫司进展后的患者。试验结果中有两个方面很有趣。首先，它是一个阳性结果。入组患者如果使用氟维司群单药进展很快，其无进展生存期不理想（几个月），当加入PI3K激酶抑制剂，有中等程度的获益，尤其是PIK3CA突变的患者获益明显。在转移的高度耐药患者中，选择出具有PIK3CA突变的患者看起来真的能够挑选出对PI3K激酶抑制剂敏感的患者人群。如果是PIK3CA野生型的患者，就没有获益。另一方面，他们能够用循环肿瘤细胞DNA做到检测是否有PIK3CA突变，这真的非常好，是将来的趋势，不需要让患者经历痛苦的活检。此外，这个PI3K激酶抑制剂药物毒性比较大，所以我们还在等待更具特异性的PI3K alpha特异性抑制剂数据。

 

　　刘强教授：在您的临床实践中，鉴于FLACON和PALOMA的研究，停服他莫昔芬或AI后复发的患者，您的首选治疗是什么呢？CDK4 / 6抑制剂联合AI或氟维司群吗？我们现在知道，如果没有内脏转移，她们都有20来月左右的PFS。您的选择是什么？

 

　　Goetz教授：临床中见到患者的时候，我试图要做的第一件事是评估自己是否在处理一个内分泌敏感或预测将是内分泌治疗耐药的肿瘤。过去，没有真正意识到这一点，只是简单的定义原发耐药为内分泌治疗2年内复发或转移患者AI治疗后的早期进展。如果遇到一位患者在应用AI最初的2-3年出现转移，我会更倾向于使用CDK4 / 6抑制剂。相反的，相对于完成了5年激素治疗的患者，现在也许是10年，对于ER强阳性的肿瘤，使用单纯内分泌治疗更加合理，氟维司群是一个不错的选择。

 

　　我之前提到过，不能对所有患者都应用CDK4 / 6抑制剂，所以我们需要了解哪部分患者需要早期治疗，哪部分患者能通过氟维司群而达到2年左右的中位无进展生存。我们临床中都有对内分泌治疗高度敏感的患者，单一内分泌治疗可维持多年，这些患者如果应用CDK4 / 6抑制剂，那获得的可能只是不必要的毒副作用，所以识别这些患者人群是关键。此外，成本也是一个大问题，CDK4 / 6抑制剂世界上大多数患者都负担不起。我们应该怎样努力来使药物更容易被负担得起呢？我希望我们可以使最需要的患者能够容易负担得起这些药物，以得到最大的获益。

 

 

　　Matthew P. Goetz，美国梅奥诊所医学院肿瘤学和药理学教授，梅奥诊所妇女癌症计划的联合主席和梅奥诊所乳腺癌SPORE的联合主席。Goetz教授一直致力于药物基因组学与临床肿瘤学结合的转化医学研究。他的关于他莫昔芬的药物基因组学的开创性工作确定了他莫昔芬代谢物endoxifen，作为他莫昔芬在绝经后乳腺癌治疗中的关键决定因素。从这些发现中，Goetz教授领导国家癌症研究所和梅奥诊所合作开发了一种新型的endoxifen用于乳腺癌的内分泌治疗，获得多个国家癌症研究所资金赞助研究，以评估endoxifen的安全性和疗效。

 

　　刘强，中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤医学部教授，研究员，博士生导师及副主任。毕业于中南大学湘雅医学院和新加坡国立大学，先后在哈佛大学Dana Farber癌症中心及Brigham and Women医院肿瘤科任博士后及讲师， 2011 年以中山大学“百人计划”引进回国。现任美国临床肿瘤学会ASCO会员、美国癌症研究协会AACR会员及中华医学会外科专业分会会员，并担任多个SCI 期刊的审稿人，中国国家自然科学基金委的评审人，中国普通外科杂志的编委，广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员兼秘书，广东省医学会乳腺病分会副主任委员，广东省健康管理协会乳腺病分会副主任委员。目前主持国家自然科学基金委重点项目一项及面上项目两项，并担任一项国家973项目课题组组长，研究乳腺癌对化疗和内分泌治疗耐药的机制。