crizotinib是目前唯一获批的针对晚期ROS1阳性NSCLC的靶向治疗药物。crizotinib获批是基于一项全球性的I期研究（PROFILE 1001）的疗效结果，显示客观缓解率（ORR）为72％，中位无进展生存期（PFS）为 19.2个月。虽然其他一些靶向药物也显示具有抗ROS1活性，然而ROS1阳性NSCLC患者的治疗方案很有限，特别是crizotinib治疗失败后的患者。

 

 

在最新一期的JCO杂志上，Lim等人报告了一项ceritinib用于难治性ROS1阳性NSCLC患者的韩国多中心II期研究结果。ceritinib是一种有效的第二代ALK抑制剂，被批准用于crizotinib耐药的ALK阳性NSCLC，在临床前研究中表现出与crizotinib相当的抗ROS1活性。该研究显示，在28例可评估的crizotinib未治患者中，ceritinib的ORR为67％，中位PFS为19.3个月。值得注意的是，该研究最初旨在纳入具有crizotinib耐药的NSCLC患者，然而两例crizotinib耐药患者显示临床效果很差，因此研究者据此修改了研究方案，严格筛选未经crizotinib治疗的患者入组。Ceritinib的安全性数据与以前的研究报道相似，主要表现为胃肠道毒性，32例患者中有22例（69％）需要至少一次药物减量。

 

在这类未经crizotinib治疗的ROS1阳性NSCLC患者中，PROFILE 1001研究中ceritinib的疗效很令人吃惊。此外，随后的三项研究显示，crizotinib用于ROS1阳性NSCLC的PFS获益并不明显。其中一项欧洲回顾性研究显示，crizotinib的中位PFS只有9~10个月。至今最大的一项研究显示，127例东亚ROS1阳性NSCLC患者给予crizotinib的中位PFS为13.4个月。这些研究提示，ceritinib 在ROS1阳性NSCLC中的抗肿瘤活性可能优于crizotinib。

 

类似地，另一种具有抗ROS1活性的第二代ALK抑制剂entrectinib在ROS1阳性NSCLC中也显示了一定的疗效。在两项I期研究中，14例未经crizotinib治疗的ROS1阳性患者给予entrectinib的ORR和中位PFS 分别为86％和19个月。

 

关于ceritinib和其他ROS1 TKIs在ROS1阳性NSCLC中的临床应用，还需要注意以下几个关键的问题：第一、由于ROS1重排突变比较罕见，因此开展ROS1 TKIs与标准化疗随机对照的III期研究是比较困难的，很难获得明确的数据证明ROS1 TKIs的疗效优于化疗。然而单臂I期和II期研究以及回顾性分析均表明，ROS1靶向治疗的疗效优于包括铂类联合培美曲塞的标准化疗。一项小型回顾性研究中，ROS1阳性NSCLC患者给予以培美曲塞为基础的化疗方案ORR为54％~57％，中位PFS为7个月。综合考虑 crizotinib、entrectinib和现在的ceritinib单臂研究数据，支持在ROS1阳性NSCLC患者中早期使用ROS1 TKI。

 

其次，最佳一线ROS1 TKI仍然有待确定，然而可以穿透血脑屏障的TKI有望取得最好的总体反应率。已知crizotinib的血脑屏障渗透性有限，而动物实验显示ceritinib和entrectinib在大脑中的血药水平更高。 在Lim等人的ceritinib研究中，8例ROS1阳性NSCLC患者基线出现脑转移瘤，2例（25％）达到颅内缓解，包括先前接受CNS放疗的患者，颅内疾病控制率为63％。虽然这些结果很令人鼓舞，然而毕竟数量有限，ceritinib在ROS1阳性NSCLC患者中的真实颅内疗效仍有待确定。需要注意的是，ALK阳性NSCLC中ceritinib的研究表明，ceritinib的颅内活性虽然大于crizotinib，但也比较有限。比较ceritinib与铂加培美曲塞一线治疗ALK阳性NSCLC的ASCEND-4研究中，基线脑转移患者CNS进展发生率为48％，基线非脑转移患者为30％。 因此，中枢神经系统渗透性更好的ROS1 TKIs可以更有效地控制疾病同时预防CNS病变。

 

第三、与ALK阳性NSCLC相反，ceritinib在未经crizotinib治疗和crizotinib耐药的患者中均有活性，而在ROS1阳性NSCLC中的活性则仅局限于未经crizotinib治疗的患者。Drilon等人的研究显示，6例crizotinib耐药的ROS1阳性NSCLC使用entrectinib治疗未获得疗效。最常见的耐药机制是ROS1阳性患者给予crizotinib后发生了ROS1 G2032R突变，50％的crizotinib耐药患者都可以检测到该突变。在临床前研究中，ceritinib和entrectinib无法克服大多数ROS1突变，包括 ROS1 G2032R等。另外，ceritinib和entrectinib也不可能在具有无法识别的ROS1突变肿瘤中发挥抗肿瘤活性。因此，虽然顺序TKI治疗在ALK阳性 NSCLC中能够取效，然而在ROS阳性NSCLC中的疗效尚待确定。然而随着具有临床前G2032R活性的新ROS1抑制剂（例如，lorlatinib， DS-6051b， TPX-0005）进入临床测试，有望打破这一僵局。

 

第四、 考虑到多种ROS1 TKIs 在ROS1阳性NSCLC中的潜在长期反应，TKI各自的安全性特征就成为一项重要的区别因素。所有研究中，禁食条件下ceritinib每天750 mg的标准给药存在显著的胃肠道毒性，导致频繁的剂量中断和剂量减少。Lim等报道的安全性与这些研究一致，并使用预防性止吐药减轻毒副作用。尽管采用这种干预措施，ceritinib的毒副反应仍然比crizotinib差，特别是恶心（62％v 40％~41％），呕吐 （53％v 32％~34％）和腹泻（78％v 37％~44％）等。对于许多患者而言，几个月的慢性日常胃肠道不良反应的发生可能会抵消ceritinib相对于crizotinib的潜在PFS获益。最近提出的食物效应研究 ASCEND-8表明，ceritinib替代给药方案 （每天450毫克+食疗）可以显着改善药物的胃肠道反应，这可能也会影响到ROS1阳性NSCLC中ceritinib和crizotinib之间的竞争。

 

总而言之，Lim等人的研究为晚期ROS1阳性NSCLC患者带来了一种更为有效的TKI。然而，这项研究也提出了一些新的挑战，例如哪种ROS1 TKI最适用于初诊ROS1阳性NSCLC？虽然本研究中ceritinib的疗效很有前景，但仍然需要全球范围性的大样本研究进一步明确该药物的活性，特别是在CNS中。另外，还需进一步研究ceritinib的安全性、疗效和最佳给药方案以最大限度地发挥其疗效。目前的循证学证据显示，crizotinib 仍然是晚期ROS1阳性NSCLC的标准治疗，然而ceritinib有望替代crizotinib作为其首选的一线ROS1靶向治疗。此外，具有ROS1 G2032R活性且中枢神经系统渗透性更好的ROS1 TKIs最有可能改善ROS1阳性NSCLC患者的预后。