编者按：9月22日，“CSCO青年专家委员会——胃癌继续教育”专场依然热闹非凡，你方唱罢我登场！中国医科大学附属第一医院的刘静教授为我们分享了晚期胃癌药物治疗的现状和思考的精彩报告，详细梳理了胃癌免疫与靶向治疗的最新进展。

我国作为世界第一胃癌大国，晚期患者占绝大多数，药物治疗因此成为主要手段。在靶向药物问世之前，细胞毒药物的不同组合使得晚期胃癌患者的生存时间徘徊在8-10个月。进入分子靶向及免疫治疗时代后，生存时间虽有所延长，但并非所有患者都能从中受益，且受益者的获益程度尚有限。因此，如何进一步提高靶向及免疫治疗的疗效，是目前业界探讨的热点，同时也是难点。

晚期胃癌靶向治疗：优势通路难寻

靶向治疗获得成功的关键是找到优势通路，并应用特异性抑制剂加以抑制。从优势通路探索上看，胃癌靶向药物研究虽涉猎甚广，但目前为止有阳性结果的仍仅限于抗HER-2和抗血管生成治疗。其它如靶向MET、mTOR、PARP和干细胞通路等的探索，均为阴性结果（表1）。

表1. 晚期胃癌靶向治疗——3期研究汇总

HER-2通路在晚期胃癌靶向治疗中最先被突破，一线治疗中曲妥珠单抗仍是唯一标准，其他以HER-2为靶点药物的3期研究结果均为阴性，如帕妥珠单抗、拉帕替尼和 TDM-1等。而作为标准治疗的曲妥珠单抗能否跨线应用，早期的国外回顾性研究及国内观察性研究结果显示，似有一定生存获益。2018年ASCO会议报告的前瞻性2期研究数据显示，一线应用曲妥珠单抗联合化疗进展后，二线继续应用曲妥珠单抗与单纯化疗相比，并未见生存获益。进一步分析发现，一线治疗进展后有69%患者失去HER-2扩增，提示经过抗HER-2治疗后，非HER-2依赖性细胞成为主导，继续应用抗HER-2治疗显然难以获益。因此，动态监测HER-2的表达状况，是决定能否持续应用的前提和关键。

晚期胃癌中另一获得成功的靶向治疗为抗血管生成治疗，目前获批上市的包括阿帕替尼和雷莫芦单抗，分别用于3线及2线治疗。然而，目前抗血管治疗的获益仅限于后续的解救治疗，初始治疗中获益并不明显。RAINFALL研究尝试在一线化疗中加入雷莫芦单抗，虽然首要终点PFS获得了统计学的显著差异（5.85 月vs.5.55月 P=0.0024）， 但改善甚微，且OS未见获益。这一仅有统计学意义而无临床意义的研究结果，在临床实践中的应用价值十分有限。阿帕替尼在我国晚期胃癌患者的解救治疗中获得了可喜疗效，目前正在尝试扩大人群和适应症，如在中国以外地区开展3期研究，以及与化疗药物联合，或将治疗前移等，有望使更多患者从中获益。

总而言之，晚期胃癌的靶向治疗仍有许多未解的问题，需要逐层探索，如：如何找到优势通路和靶点，哪些是适宜的人群，针对优势通路如何有效加以抑制，最佳治疗时机是什么，以及如何与其它药物配伍等等。

免疫治疗：瓶颈难以突破

在众多实体瘤中，胃癌并非免疫治疗敏感型肿瘤，虽然近年来做了很多尝试，但目前的数据提示，PD-1 单抗作为解救治疗，单药应用与安慰剂相比有一定生存获益，并获批适应症。但与解救化疗相比，并未见生存优势。二线治疗中亦是如此，单药PD-1/PD-L1单抗对比单药化疗未能延长生存，即便经过biomarker的筛选（KEYNOTE-061，PD-L1表达CPS≥1），也未能优于化疗（表2）。 而在一线治疗中，PD-1单抗联合化疗或对比化疗的研究正在进行中，结果值得期待。

表2 免疫检测点抑制剂在晚期胃癌的3期研究结果

因此，并非所有的胃癌都对免疫治疗有效，需要寻找适宜的人群，避免无效治疗。目前进行尝试的biomarker包括PD-L1，MSI，TMB等，其它多参数模型如免疫评分，免疫签名等也在探索中。这些潜在的biomarker虽然均存在不同程度的局限性，目前尚不足以作为富集优势人群的确切指标，但相信随着基础及转化研究的不断深入，终究会寻找到合适的工具，筛选出免疫治疗的真正获益人群。

小结与展望

胃癌的靶向与免疫治疗发展到今天，虽取得了一些令人可喜的结果，然而总体来说，获益人群仍很有限，需进一步探索如何扩大应用范围，使得更多患者可以从中获益。未来的发展方向，一定是联合治疗，如目前已经开始尝试将抗血管药物与免疫治疗相联合，以及其他在分子层面有相互作用的药物之间的联合等。而靶向和免疫治疗若想发挥最大疗效，最重要的仍是优势人群的探索和富集，这也是今后我们要努力的方向。

专家简介

刘  静

中国医科大学附属一院  肿瘤内科

副教授／副主任医师，硕士生导师

美国国立癌症研究所(NCI/NIH)  、华盛顿大学医学院访问学者

中华医学会肿瘤学分会结直肠肛门肿瘤学组委员

CSCO青年专家委员会常务委员、肝癌专业委员会委员

中国医师协会结直肠肿瘤专委会肝转移专委会副秘书长， MDT专委会委员、内科治疗专委会秘书

中国医师协会外科医师分会MDT专委会青年委员

中国抗癌协会大肠癌专委员青年委员、肿瘤营养与支持治疗专委会癌性肠梗阻学组副组长