2023年12月1日-3日，欧洲肿瘤内科学会亚洲峰会（ESMO Asia）在新加坡盛大举行，汇聚了亚太地区重要的前沿进展。会中，DESTINY-Gastric01的中国桥接研究——DESTINY-Gastric06研究——公布了抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）在中国HER2阳性局部晚期/转移性胃癌（GC）或胃食管交界处腺癌（GEJA）中国患者的疗效与安全性，为GC/GEJA的精准治疗带来了极具潜力的选择。
编者按：2023年12月1日-3日，欧洲肿瘤内科学会亚洲峰会（ESMO Asia）在新加坡盛大举行，汇聚了亚太地区重要的前沿进展。会中，DESTINY-Gastric01的中国桥接研究——DESTINY-Gastric06研究——公布了抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）在中国HER2阳性局部晚期/转移性胃癌（GC）或胃食管交界处腺癌（GEJA）中国患者的疗效与安全性，为GC/GEJA的精准治疗带来了极具潜力的选择。
172P-DESTINY-Gastric06（DG06）研究（NCT04989816）：中国HER2阳性局部晚期/转移性胃癌（GC）或胃食管交界处腺癌（GEJA）的经治患者（pts）使用T-DXd治疗的II期、单臂DG06研究的主要疗效和安全性[1]
172P-Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)in Chinese patients(pts)with previously treated HER2-positive locally advanced/metastatic gastric cancer(GC)or gastroesophageal junction adenocarcinoma(GEJA):Primary efficacy and safety from the phase II single-arm DESTINY-Gastric06(DG06)trial
01
研究背景
中国HER2阳性晚期或复发性GC/GEJA患者的治疗选择有限。目前，靶向HER2的ADC代表性药物T-DXd已在美国、欧盟、日本、韩国和新加坡获批，用于治疗含曲妥珠单抗方案经治的成人局部晚期/转移性GC/GEJA。DESTINY-Gastric01（DG01）临床试验结果显示，对于HER2阳性晚期GC/GEJA患者，在日本和韩国人群中，T-DXd较标准治疗方案在缓解率和总生存期（OS）都显示出更大的优势。
02
研究方法
本项开放标签、单臂、II期试验（NCT04989816）对既往接受过≥2线治疗（包括氟尿嘧啶、铂类）的HER2阳性（IHC3+；IHC2+/ISH+）晚期GC/GEJA患者予以T-DXd 6.4 mg/kg静脉输注，每3周一次。主要研究终点为根据RECIST v1.1标准的独立中心审查（ICR）确认的客观缓解率（ORR）。次要研究终点包括研究者评估（INV）确认的ORR、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和OS。
研究设计
03
研究结果
截至2023年6月16日，纳入95例患者（意向治疗人群，ITT），其中73例确诊为HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+；全分析集[FAS]）。在FAS集中，65.8%的患者年龄在65岁以下，72.6%的患者为IHC 3+，30.1%的患者的原发肿瘤为食管癌。中位随访8个月，HER2阳性患者中，ICR评估的mPFS为5.7个月，mOS为10.2个月，ORR为28.8%，DCR为79.4%，mDOR为7.9个月。
mPFS
mOS
缓解状况
安全性方面，最常见的不良事件为贫血、白细胞减少和中性粒细胞减少，均为临床管理较为成熟且可控的不良事件。确定与T-DXd相关的ILD/肺炎发生率3.2%，均为1-2级。T-DXd的安全性得到确证。
T-DXd相关ILD/肺炎
初步分析显示，T-DXd对于HER2阳性晚期GC/GEJA具有显著的临床意义疗效和持久的缓解，具有可控的安全性，其试验结果表现与前期DG01研究结果一致。
04
从机制到临床，T-DXd符合HER2阳性晚期胃癌亚洲人群的治疗需求
ADC由抗体、细胞毒性载药和连接子三部分组成。ADC通过抗体的靶向作用选择性结合靶细胞的抗原形成ADC-抗原复合物，经内吞作用进入肿瘤细胞，并在溶酶体的作用下通过连接子的裂解释放出细胞毒性载药，发挥杀灭肿瘤细胞的作用[2，3]。作为新一代ADC药物，T-DXd是由可裂解的四肽基连接子将抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗与拓扑异构酶I抑制剂DXd组合而成的ADC。在表达HER2的肿瘤细胞将其内化后，T-DXd连接子断裂释放高膜通透性的DXd，在对目标肿瘤细胞杀伤的同时，还可以通过旁观者效应对临近肿瘤细胞发挥其强大的细胞毒性作用，进而克服胃癌肿瘤细胞的强异质性，加强疗效[4，5]。另外，T-DXd的细胞毒载荷DXd为拓扑异构酶I抑制剂，与胃癌领域前线常用的铂类、氟尿嘧啶类化疗药物机制不同，可以避免交叉耐药。T-DXd的载药抗体比（DAR）为8:1，在已上市的ADC中位居首位，为强大的抗肿瘤活性奠定了基础[6]。
T-DXd作用机制
HER2是胃癌治疗的重要靶点，然而目前三线胃癌治疗的选择有限，《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2023》推荐的方案包括维迪西妥单抗（RC48）、阿帕替尼、纳武利尤单抗和化疗[7]。传统的化疗方案已无法满足当前治疗需求，在胃癌的三线治疗中ORR仅为3.6%~13.0%，mOS为3.6~5.8个月[8]。阿帕替尼在我国胃癌患者三线及其后的治疗中ORR为1.7%，mOS为6.5个月[9]。ATTRACTION-2研究对纳武利尤单抗后线治疗胃癌予以探索，在HER2阳性人群亚组中，ORR为16.9%，mOS为8.3个月，为免疫治疗争取了一席之地[10，11]。但随着免疫治疗在一线甚至更早阶段的探索，其后线再挑战的疗效也有待考量。
ADC的兴起为HER2阳性胃癌带来了更多希望。DESTINY-Gastric06研究作为DESTINY-Gastric01研究在中国的桥接研究，在此次ESMO Asia大会中也取得了亮眼的结果。在中国人群中，T-DXd三线及以上治疗HER2阳性GC/GEJA取得了长达10.2个月的mOS，也是三线胃癌最长OS获益，且mDOR长达7.9个月，与DESTINY-Gastric01研究取得了一致的生存获益，再次突出了T-DXd在HER2阳性晚期胃癌领域的治疗地位。对于晚期胃癌患者而言，延长患者生存是主要的治疗目的，T-DXd将为患者争取更多生存机会。
在安全性方面，DESTINY-Gastric06研究显示T-DXd最常见的不良事件是骨髓抑制，这与其既往研究的毒性谱一致，均为临床常见不良事件。
ILD/肺炎方面，Destiny-Gastric01研究入组日韩人群（日裔占比超80%），ILD/肺炎总体发生率为9.6%[12]。而Destiny-Gastric06研究入组中国人群，ILD/肺炎总体发生率仅为3.2%，且全部为1-2级，较Destiny-Gastric01研究的安全性有大幅提高。究其原因，ILD/肺炎的发生可能与人种相关。一项就T-DXd相关实体瘤试验中1150例患者ILD/肺炎相关因素分析的研究显示日裔患者是ILD/肺炎发生的独立风险因素，日裔患者发生ILD/肺炎的风险更高[13]。且日本一项关于药物导致的ILD的诊断和治疗的共识也指出，排除个体体质、医疗保险、诊断和治疗水平的差异，药物相关肺损伤在日本的发病率显著高于其他国家[14]。另外，日本一项回顾了25924例患者的研究显示药物相关ILD累计发病率为1.7%，远高于相关全球性数据库记录的0.27%或0.06%[14]。
立足今日，展望未来，研究者们在HER2阳性的晚期胃癌经历了十余年的不断研究，T-DXd的问世使患者的后线治疗取得了突破性进展。从机制到临床，从后线到前线，研究者们的脚步从未停歇。DESTINY-Gastric03研究[15]探索了T-DXd联合方案一线治疗HER2阳性胃癌的可能；EPOC2003研究[16]中T-DXd的脚步已经迈向新辅治疗领域。如今胃癌的治疗已经迈入ADC时代，期待T-DXd在不断拓展的临床研究中惠及更多患者！
参考文献
[1]Lin Shen，PING Chen，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)in Chinese patients(pts)with previously treated HER2-positive locally advanced/metastatic gastric cancer(GC)or gastroesophageal junction adenocarcinoma(GEJA):Primary efficacy and safety from the phase II single-arm DESTINY-Gastric06(DG06)trial.2023 ESMO Asia 172P.
[2]Birrer MJ，Moore KN，Betella I，et al.Antibody-Drug Conjugate-Based Therapeutics:State of the Science.J Natl Cancer Inst.2019 Jun 1;111(6):538-549.
[3]Rinnerthaler，G.;Gampenrieder，S.P.;Greil，R.HER2 Directed Antibody-Drug-Conjugates beyond T-DM1 in Breast Cancer.Int.J.Mol.Sci.2019，20，1115.
[4]Modi S，Jacot W，Yamashita T，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)versus treatment of physician’s choice(TPC)in patients(pts)with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer(mBC):Results of DESTINY-Breast04，a randomized，phase 3 study[J].2022.
[5]Modi S，Park H，Murthy R K，et al.Antitumor activity and safety of trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-low–expressing advanced breast cancer:results from a phase Ib study[J].Journal of Clinical Oncology，2020，38(17):1887.
[6]Xu Z，Guo D，Jiang Z，Tong R，Jiang P，Bai L，Chen L，Zhu Y，Guo C，Shi J，Yu D.Novel HER2-Targeting Antibody-Drug Conjugates of Trastuzumab Beyond T-DM1 in Breast Cancer:Trastuzumab Deruxtecan(DS-8201a)and(Vic-)Trastuzumab Duocarmazine(SYD985).Eur J Med Chem.2019 Dec 1;183:111682.
[7]中国临床肿瘤学会指南工作委员.中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2023.人民卫生出版社，2023
[8]齐长松，程思远，沈琳.中国胃癌患者三线治疗的现状及研究进展[J].中华肿瘤杂志，2020，42(12):6.
[9]Li J，Qin S，Xu J，et al.Randomized，Double-Blind，Placebo-Controlled Phase III Trial of Apatinib in Patients With Chemotherapy-Refractory Advanced or Metastatic Adenocarcinoma of the Stomach or Gastroesophageal Junction.J Clin Oncol.2016;34(13):1448-1454.
[10]Kang YK，Boku N，Satoh T，et al.Nivolumab in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to，or intolerant of，at least two previous chemotherapy regimens(ONO-4538-12，ATTRACTION-2):a randomised，double-blind，placebo-controlled，phase 3 trial.Lancet.2017;390(10111):2461-2471.
[11]Satoh T，Kang YK，Chao Y，et al.Exploratory subgroup analysis of patients with prior trastuzumab use in the ATTRACTION-2 trial:a randomized phase III clinical trial investigating the efficacy and safety of nivolumab in patients with advanced gastric/gastroesophageal junction cancer.Gastric Cancer.2020;23(1):143-153.
[12]Trastuzumab deruxtecan(T-DXd;DS-8201)in patients with HER2–positive advanced gastric or gastroesophageal junction(GEJ)adenocarcinoma:Final overall survival(OS)results from a randomized，multicenter，open-label，phase 2 study(DESTINY-Gastric01).2022 ASCO GI.
[13]Powell C A，Modi S，Iwata H，et al.Pooled analysis of drug-related interstitial lung disease and/or pneumonitis in nine trastuzumab deruxtecan monotherapy studies[J].ESMO open，2022，7(4):100554.
[14]Kubo K，Azuma A，Kanazawa M，et al.Consensus statement for the diagnosis and treatment of drug-induced lung injuries.Respir Investig.2013;51(4):260-277.doi:10.1016/j.resinv.2013.09.001
[15]2022 ASCO-GI poster 295
[16]Phase 2 study of trastuzumab deruxtecan in the neoadjuvant treatment for patients with HER2-positive gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma(EPOC2003).2022 ASCO.Abstract TPS4161.
孙美丽教授
主任医师，医学博士，博士后，硕士生导师
瑞典卡罗林斯卡医学院访问学者
济南市中心医院肿瘤科主任
济南市肿瘤专业质控中心主任
首届齐鲁卫生与健康杰出青年人才
山东省智库决策咨询专家
山东省健康管理协会抗肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
山东省老年学与老年医学学会老年肿瘤专业委员会主任委员
山东省老年医学学会第一届肿瘤多学科诊疗专业委员会副主任委员
山东医药教育协会肿瘤放疗医师联盟副主任委员
济南医学会、济南市抗癌协会肿瘤免疫治疗专委会主任委员
济南市青年学术技术带头人
JRAAS、Trends in Oncology杂志编委
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