CLEOPATRA研究显示，对于HER-2阳性转移性乳腺癌患者，与安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛相比，一线联合帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西紫杉醇治疗显著延长总生存（OS），中位OS延长了15.7个月，转移性乳腺癌患者一线治疗后的中位OS达到了前所未有的56.5个月。该研究由美国华盛顿癌症研究所、华盛顿医院中心的Sandra Swain教授在ESMO 2014的主题研讨会上报道。

　　在CLEOPATRA研究中，808例来自25个国家的HER-2阳性转移性乳腺癌患者随机接受一线安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛或帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛治疗。研究的纳入标准为：HER-2阳性、转移、局部复发或不能手术切除的乳腺癌，可预测或不可预测性疾病；随机分组之前接受≤1次内分泌治疗的转移性乳腺癌，距离辅助或新辅助治疗，无疾病生存时间（DFS）至少12个月，同时左心射血分数大于基线的50%。研究的主要终点是独立评估无进展生存期（PFS）。次要终点包括研究者评估的PFS、客观缓解率、安全性和总生存期。最终分析预计有385人死亡，其中两次中间分析有165和267人死亡。

　　2011年5月的初步分析显示，帕妥珠单抗能增加PFS，具有较强的OS获益趋势。2012年5月的第二次中期分析显示，OS的延长既具有统计学意义又有临床意义，其风险比（HR）为0.66（P=0.0008），但帕妥珠单抗治疗组尚未达到中位OS。在2012年7月，安慰剂组的患者改换为接受帕妥珠单抗治疗。

　　ESMO 2014上，CLEOPATRA研究人员报告了最终预测的OS的分析结果（2014年2月）。OS分析预测患者死亡≥385。利益Log Rank 检验比较曲线之间的OS，应用p的阈值≤0.0456。

　　在中位随访50个月（范围0~70个月），帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛组的OS显著延长，具有统计学意义，延续了前期分析的趋势（HR=0.68，P=0.0002）。安慰剂组的中位OS为40.8个月，帕妥珠单抗组的中位OS为56.5个月，两组间有15.7个月差异。在预先定义的亚组中得到了与以前的观察一致的结果。但应注意的是，在以前报告的OS获益中，安慰剂组的48例交叉到了帕妥珠单抗组。

　　帕妥珠单抗组的PFS为18.7个月，安慰剂组为12.4个月，HR为0.68（P<0.0001）。研究中的治疗时间中位数在帕妥珠单抗组为17.4个月，在安慰剂组为11.4个月。

　　帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛的安全性在整体队列以及交叉接受帕妥珠单抗组的患者中，与既往报道的帕妥珠单抗的安全谱基本一致，主要是更明显的腹泻、皮疹、黏膜发炎、皮肤瘙痒、皮肤干燥、肌肉痉挛。在延长随访时间后也没有发现新的安全问题。无证据表明其具有累积或延迟毒性，并且保持着长期心脏安全性。

　　Lica Gianni教授评论了研究结果：

　　“CLEOPATRA研究是一个不容置疑的成功治疗，具有不容置疑的临床意义：多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗是新的治疗标准，而不是一线治疗HER-2阳性转移性乳腺癌的一种选择。然而，只有10%的研究人群接受曲妥珠单抗的辅助治疗。”

　　Gianni教授还表示，此治疗是利用了双HER-2受体阻滞剂与单克隆抗体的治疗作用和广泛的适用性，而不是建立新的治疗方法。应针对不同的生物学和HER-2阳性肿瘤的不同药物敏感性，以提高CLEOPATRA研究的整体效果。可以通过结合HER-2阳性乳腺癌中的激素受体状态（阳性与阴性）、PIK3CA状态（野生型与突变体）以及免疫环境等改善治疗效果。

　　CLEOPATRA研究并没有让雌激素受体阳性的肿瘤患者接受内分泌治疗。HER-2的双重封锁与帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合内分泌治疗是可行的，就像APHINITY研究所展示的那样。Gianni教授想知道，如果化疗结束后，增加内分泌治疗是否可以使在CLEOPATRA研究中已经获益的HER-2阳性且ER阳性的患者得到进一步获益。

　　PIK3CA状态可以通过肿瘤活检或液体活检很容易地评估。现有多种PI3K抑制剂可用，可与标准的抗HER-2靶向治疗联合。T-DM1对于HER-2阳性携带PIK3CA突变的肿瘤患者同样有效。应对根据HER-2阳性转移性乳腺癌PIK3CA突变状态的治疗方法进行试验和调整。

　　免疫机制与肿瘤淋巴细胞浸润影响HER-2阳性乳腺癌的pCR概率。在雌激素受体阴性的残留肿瘤患者往往有高表达的PD-L1和CTLA4。Gianni教授认为，应对CLEOPATRA试验中的某些患者进行研究，观察阻断CTLA4和（或）PD-1/PD-L1是否有利于临床获益。