廖宁教授

 

 

我国乳腺癌每年新增病例约21万，发病增速全球居首，是中国女性发病首位的恶性肿瘤，成为我国女性健康“第一杀手”。其中HER2+乳腺癌占20-30%，因预后较差，一度被称为“最凶险的乳腺癌”。早期抗HER2靶向药物曲妥珠单抗取得的巨大进展使之成为抗HER2治疗的金标准。但近20年的临床经验发现，早期HER2阳性乳腺癌经过曲妥珠单抗治疗后仍有25%的患者面临复发，而2018年底抗HER2新药帕捷特在国内获批，给HER2阳性乳腺癌患者带来了治愈新希望。

 

帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌的晚期、新辅助、辅助都取得了出色的疗效，在欧美取得全线适应症，与其联合后的协同互补的作用机制密不可分。众所周知，HER2是HER2阳性乳腺癌的关键驱动因子，是HER2阳性乳腺癌靶向治疗的确切靶点。 HER2存在同源二聚体和异源二聚体两种激活模式，HER2可与自身形成同源二聚体，和HER1、3、4形成异源二聚体。曲妥珠单抗结合胞外结构域IV，阻断HER2与自身体形成同源二聚体，而帕妥珠单抗是第一个抑制HER2异源二聚体形成的大分子单抗，结合胞外结构域II，阻断HER2与其他受体形成异源二聚体。帕捷特和赫赛汀机制互补，通过抑制同源二聚体、异源二聚体形成，进而从源头阻断HER2下游信号传导。此外，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗使ADCC效应叠加，进而强效杀伤肿瘤细胞。

 

 

众所周知，早期HER2阳性乳腺癌的治疗目标是治愈，曲妥珠单抗显著改变了HER2阳性乳腺癌的结局，HERA、NSABP B-31、NCCTG N9831、BCIRG 006四大经典的辅助研究证实，1年曲妥珠单抗标准辅助治疗是HER2阳性早期乳腺癌治愈的基石，约75%的患者达到10年无病生存。帕妥珠单抗获批给国内HER2+早期乳腺癌诊疗格局带来了新的突破。

 

帕妥珠单抗已在全球超过75个国家获批应用数年，在此前国内的抗HER2靶向治疗药物选择单一，我们一直处于能够看到帕妥珠单抗在全球取得的一步步进展，但临床不可得的状态。早在2012年，《Lancet》发表的NeoSphere II期研究，已证实HER2阳性乳腺癌双靶新辅助治疗可取得PCR显著的提升。国际大型三期临床试验APHINITY结果表明，妥妥双靶联合化疗方案用于术后辅助治疗，相较于曲妥珠单抗单靶，使淋巴结阳性、激素受体阴性等HER2阳性早期乳腺癌高复发风险患者降低约25%的复发风险。而在该研究的中国亚组人群中，更使得这两类高危人群复发风险分别降低45%和51%。

 

虽然早期NeoSphere研究证实了妥妥双靶联合多西他赛新辅助治疗能够显著提升患者病理完全缓解率，然而针对HER2阳性早期乳腺癌暂无研究阐述并验证新辅助以及辅助全程使用双靶治疗的疗效和安全性，尤其是针对中国人群方面。因此，2018年SABCS发布的邵志敏教授牵头PEONY研究引发了广泛的思考，该研究是一项III期随机对照研究，亚太共23个研究中心入组了329例的患者，以2∶1的匹配，分别接受多西他赛联合妥妥双靶或曲妥珠单抗单靶4个疗程的新辅助治疗，研究组术后继续双靶治疗满1年，结果显示多曲妥珠单抗单靶组有21.8%的tpCR率，而双靶治疗治疗组的tpCR率增加了近一倍，达到了39.3%，有显著统计学差异（p=0.0014）。PEONY研究作为新辅助妥妥双靶的III期研究，对NeoSphere研究结果的进一步验证，而且证明了妥妥双靶对亚洲，尤其是中国人群的有效性和安全性。

 

 

与NeoSphere研究类似的是，PEONY研究也是以pCR作为研究终点得到了双靶联合化疗是优于单靶联合化疗。NeoSphere双靶方案仅限于术前新辅助治疗，患者手术后均接受曲妥珠单靶治疗，所以无法看到双靶带来的生存获益。虽然APHINITY研究证实了辅助治疗双靶的获益，但也并非从早期新辅助治疗就开始进行双靶治疗。所以如何在早期HER2阳性乳腺癌患者中更合理有序地应用妥妥双靶疗法。PEONY研究在策略优化选择方面将会给大家带来更好的参考和借鉴。我们也期待PEONY研究从术前序贯到术后辅助治疗的单靶和双靶方案的对比能看到患者从短期至远期的生存获益改善。

 

另外一点，新辅助治疗平台有助于药敏筛选，若单靶或双靶新辅助治疗下得到pCR的患者，说明患者对此治疗是敏感，则该方案可延续到术后辅助治疗阶段。这就产生新的问题，未达到pCR的患者将何去何从？ 2018年SABCS公布的KATHERINE研究对此提供了一定的思路。该研究对新辅助治疗后仍有残存病灶的HER2阳性乳腺癌进行优化治疗，分别接受14个周期的T-DM1或曲妥珠单抗治疗，中位随访41个月结果显示，3年iDFS  T-DM1组为88.3%，曲妥珠单抗组为77.0％，HR为0.5(95% CI， 0.39–0.64)，P<0.0001。因此，早期HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗未达到pCR的可以考虑增强辅助治疗。然而目前T-DM1在我国尚不可及，我们目前是否可选择妥妥双靶方案是值得考虑的。也希望我国可以加快药物审批，尽早让患者用上更好的药物。