编者按：绚丽金秋，潮涌东方。第十四届上海国际乳腺癌论坛（SIBCS2019）于10月18日在东方明珠上海拉开帷幕。复旦大学附属肿瘤医院的余科达教授在大会上以激素受体阳性的乳腺癌患者病例为切入，进行了《激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗探索与反思》的主题报告。会后，《肿瘤瞭望》就相关问题对余科达教授进行了专访，具体内容请看下文。
余科达教授
《肿瘤瞭望》：对于HR阳性的早期乳腺癌，有越来越多的研究提供了新辅助治疗思路。从目前的证据来看，我们应该怎样选择此类患者的新辅助方案？
余科达教授：目前，对于HR阳性乳腺癌我们的治疗证据和新药越来越多，但此类患者的新辅助方案有三种选择。第一种选择是新辅助化疗，这是临床最常见的一种治疗方式，其优点是肿瘤退缩快，但同时也会给患者带来较大的毒副作用，并且患者在新辅助化疗结束后要进行手术，身体就会受到很大创伤，身体状况不如从前。
第二种选择是新辅助内分泌治疗。如果患者肿瘤负荷尚可、淋巴结转移有限、未来预期不需要进行化疗或者因为身体条件不能实施化疗，这时患者就可进行新辅助内分泌治疗。这种治疗方式应用6到10个月以后肿瘤退缩率可以与化疗相媲美，但6个月以内肿瘤退缩可能并不明显，所以可能会给患者带来一定的心理压力。虽然新辅助内分泌治疗最终疗效和化疗是一样的，但新辅助内分泌治疗过程并不会特别快，因此从医生和患者角度来说接受程度会差一点。
第三种是与靶向类药物进行联合，从而进一步提高内分泌治疗的疗效。这种联合治疗方法虽然增加了轻微毒性，但能够达到与化疗近似的结果。因此，内分泌治疗药物联合CDK4/6抑制剂是目前大家不断的探索的方向。之前有一些临床研究已经在大会上作出了口头报告，从这些研究中我们可以看到与传统内分泌治疗相比，加入CDK4/6抑制剂后Ki67的降低会更加明显，但目前在整体肿瘤退缩指标上方面的数据还不够成熟，所以我认为这也应该是今后的研究方向。目前临床医生可以根据病人的不同情况对新辅助内分泌治疗和新辅助化疗做一些取舍，但是从整体上来说，我们依然认为内分泌治疗再加上CDK4/6抑制剂靶向治疗是未来的方向。
目前开展的研究还比较局限于临床试验的数据，但因数据本身的完整度还不是特别高，所以在进行亚组分析时还没有找到一个特别有效的标记物，但是大家目前也在努力进行筛查。
《肿瘤瞭望》：对于没有达到pCR患者，您在此次会议上也讨论了是否可以选择卡培他滨进行强化辅助治疗的问题。您是如何考虑这个问题的呢？
余科达教授：我从三个层次来回答这个问题，第一，何为激素受体（ER/PR）阳性乳腺癌？激素受体阳性乳腺癌是指患者ER/PR的表达在1%～100%之间，而激素受体阴性是指在1%以下，是很单纯的乳腺癌。因此我们应该把激素受体阳性乳腺癌当做一类病症进行治疗，这类乳腺癌患者中根据敏感性不同治疗效果也是完全是不一样的。对一些ER/PR表达低的患者，不要过度依赖和指望传统内分泌治疗，因为可能效果不太明显。所以，激素受体阳性乳腺患者表型各异，不能对内分泌治疗低敏感的患者还去只依赖内分泌治疗。
内分泌和化疗不能同时应用。内分泌和化疗不能同时应用的依据最早来自SWOG-8814研究，在临床研究中发现化疗和他莫昔芬联合使用可能会影响PFS，但是经过2009年最终分析后发现P值由最初的小于0.05变成大于0.05，所以这个结论没有得到数据支持。因此，在临床中我们尽量避免静脉化疗和他莫昔芬同时使用。受该研究影响，在之后的临床过程中，大家都尽力规避化疗和内分泌治疗同时应用。很显然，我们把一个问题从很小的临床研究扩大到所有的内分泌治疗和化疗这是完全不对的。目前的数据里面不存在卡培他滨和他莫昔芬或者说其他内分泌治疗联用有禁忌的。在一些小样本量的研究中，二线治疗也发现卡培他滨与AI也能联合应用和其他内分泌治疗也没有禁忌，所以激素阳性患者在内分泌治疗的时候用卡培他滨是不矛盾。
第三，有相关研究证明了卡培他滨可以用来进行强化辅助治疗。之前开展的CREAT-X临床研究，该研究入组人群是不受激素状态影响的，结果显示激素受体阴性的患者有获益，激素受体阳性的也有获益，但获益的程度不一样，激素受体阴性的有9%左右获益，激素受体阳性的可能还有3～4%的获益。
所以从以上三点判断对于没有达到pCR患者，是可以选择卡培他滨进行对部分的激素受体阳性乳腺癌进行强化辅助治疗的。
《肿瘤瞭望》：近年来有关HR阳性早期患者强化起始或延长内分泌治疗的证据越来越多，但筛选出强化治疗优势获益人群仍是探索的主题。我们可以通过哪些风险预测工具，或者怎样的临床思路去选择强化内分泌治疗的患者？
余科达教授：接受内分泌治疗的患者或者激素受体阳性的患者有两个复发高峰，第一个高峰在3到5年，通过强化治疗可以预防第一个高峰的出现。第二个高峰往往是在7到8年（停药2到3年），这时候我们需要进行强化延长处理。只有在第一个高峰出现之前经过强化治疗才能阻止第二高峰的出现。目前来说我们的临床的难题在于选择哪些患者进行筛查从而阻止第二个高峰的出现，但单一标记物是找不到的，所以我们需要病理数据或者病理指标的联合分析来综合判断，从而确定这些患者到底应该是做强化还是强化以后再做延长。
目前我们有两个很好的工具进行评判，第一个工具是STEPP分析，它是基于SOFT/TEXT临床实验来开发出的，目的是防止第一个复发高峰的出现。该模型是在SOFT/TEXT临床实验来实施的，对于无法确定是否要进行强化治疗的患者，可以用这个工具进行分析。第二个工具是CTS5，用以评估ER阳性乳腺癌患者经过5年内分泌治疗后晚期远处复发转移（DR）的残余风险，如果判断出这个风险较高，我们就要做延长内分泌治疗。如果风险较低就不要做延长。所以目前我们没有单一的指标，而是用一个联合的指标来判断哪些患者需要做初始强化治疗，哪些患者需要做延长。
《肿瘤瞭望》：在HR阳性晚期患者方面，内分泌和CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂等联合方案的选择已成为逆转或延缓内分泌耐药的重要策略。你如何看待这些联合方案在晚期领域的应用前景？
余科达教授：对于常规内分泌耐药，我们分为两类，一类是原发性的耐药，一般是指在用辅助内分泌治疗两年以内就出现疾病复发。还有一类是在用药两年以后出现疾病复发的，我们称为继发耐药。目前来说，内分泌和CDK4/6抑制剂联合应用的证据强度会更高一点，POLAMA-3、MONALEESA-3、MONARCH-2等多个临床实验就证实了不管是一线用药还是二线用药，内分泌联合CDK4/6抑制剂比单纯内分泌治疗效果会更好。
PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTOR抑制剂等通路可能就更下游一点，目前来说这些证据还主要用在晚期患者，尤其在二三线治疗以后才用到。这些抑制剂都是临床证明有效的，用药排序是内分泌联合CDK4/6抑制剂在前，内分泌联合PI3K抑制剂等依次向后排，所这些联合方案在晚期领域的应用前景是很大的。
我们知道目前已有三四线治疗的有效数据，这些后续的治疗方案挑战内分泌联合CDK4/6抑制剂的地位是目前的研究方向，但是也存在一些问题。第一问题是靶向治疗副作用大，靶向治疗的毒副作用显然要比抗HER2治疗的曲妥珠单抗或者帕妥珠单抗更大一点。
第二个问题是靶向治疗目前没有找到非常明确的靶点，比如CDK4/6抑制剂，并不是只有CDK表达才有效果，在我们的检测过程发现CDK4/6的表达、基因的突变、基因的扩增都似乎跟疗效没有很直接的关系。同样PI3K抑制剂也不仅仅对PIK3CA突变才有用，可能有些地方也会有用。所以这种情况下我们就要对这些所谓的靶点进行再次寻找，从而找到真正有治疗意义的人群，使人群精确度更为准确。
我们一方面要寻找相应的肿瘤靶点，另一方面我们也要不断地筛查和验证别的通路上是否存在生物标记物。
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