刘云鹏教授、金波教授

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刘云鹏教授：ALK阳性NSCLC患者在ALK抑制剂问世之前预后较差，而ALK抑制剂的出现，为ALK阳性晚期NSCLC的治疗带来了更多的选择，有效延长了生存，也改变了耐药后无药可用的状态，因此ALK突变被誉为“钻石突变”。

ALK抑制剂的研发是分子靶向治疗领域的突破性进展，目前已从一代研发到三代。一代ALK抑制剂克唑替尼PFS为10.9个月，有效率达70%，一代耐药后可选择二代ALK抑制剂，例如塞瑞替尼，其疗效较一代更佳，并能透过血脑屏障，有效治疗脑转移患者。目前塞瑞替尼ASCEND-8临床研究的随访生存已超25个月，450mg剂量组的PFS仍未到达，可见塞瑞替尼令ALK阳性晚期患者得到了更为长期的生存获益。

目前一代、二代ALK抑制剂包括塞瑞替尼在国内都已进入医保，大幅度地降低了患者的经济负担。三代ALK抑制剂劳拉替尼在国外已上市，也有较好的疗效。

刘云鹏教授：ALK抑制剂由于结构不同，毒副作用也有所差异，所具有共性的毒副作用为胃肠道反应，包括腹痛、腹泻、恶心、呕吐等。但是，特征性的毒副作用在不同ALK抑制剂中有所差异，例如，一代ALK抑制剂克唑替尼引起的视力障碍以及腹痛、腹泻等胃肠道反应比例较多。二代ALK抑制剂在这方面的毒副作用相对较小。二代ALK抑制剂塞瑞替尼的剂量由原先750mg调整为450mg随餐服用后，在保持疗效的同时，胃肠道毒副作用明显降低，患者耐受性提高。三代ALK抑制剂主要表现为高脂血症。

在选择治疗药物时，可根据毒副作用的不同进行详细的分类和考量。例如，若患者在使用一代药物时出现明显的胃肠道毒副作用时，可以考虑减量或采用二代药物替换。

刘云鹏教授：在临床工作中，一代ALK抑制剂应用最多，其次为二代ALK抑制剂，目前来看，一、二代药物在真实世界中的疗效及毒副反应与临床实验结果较为一致。在真实世界ALK抑制剂的应用中，会有更多老年人以及存在并发症的患者，对于这类患者还需要进一步观察疗效及毒副反应。

总体而言，二代ALK抑制剂的毒副反应轻于一代药物。?

金波教授：二代ALK抑制剂塞瑞替尼从750mg剂量调整至450mg剂量后，治疗优势更为明显。

在早期塞瑞替尼ASCEND系列临床研究中，塞瑞替尼采用750mg/日剂量，尽管取得了非常好的疗效，PFS达到16个月左右，但是对于亚洲患者来说，耐受性不佳。经过剂量调整，减为450mg随餐剂量后，毒副作用更轻、患者依从性更好、因治疗毒副作用减量或停药的比例减少，同时，疗效也更好，随访PFS已超25个月仍未成熟。

金波教授：由临床试验结果及真实世界应用中发现问题，对药物用药方式及剂量做相应的调整和完善，可使患者更为获益。如前所述，塞瑞替尼经剂量调整后，生存数据更好，PFS延长，而不良反应明显改善，这对其他药物的临床研究剂量设计具有很好的借鉴意义。

金波教授：目前缺乏头对头随机对照研究来比较这两个二代ALK抑制剂的疗效差异，但是，2019WCLC会议中有一项网络META分析研究比较了塞瑞替尼和阿来替尼的疗效，研究结果显示，塞瑞替尼每日一次450mg随餐口服与阿来替尼疗效相当，均优于克唑替尼。但是，该研究得出的是间接对比的结果，还需进一步验证。

专家简介

刘云鹏教授

博士生导师，二级教授 

中国医科大学附属第一医院肿瘤内科主任

中国医师协会结直肠肿瘤专委会内科治疗专委会主委

中国医师协会肿瘤医师分会常委

中国抗癌协会胃癌专委会常委，化疗专委会常委

中国医药教育协会肠癌专委会主委

中国老年医学会肿瘤分会副会长，精准医疗专委会副主委

中国临床肿瘤学会（CSCO ）常务理事，智慧医疗专委会副主委，肠癌专委会常委

辽宁省医学会肿瘤学会主委

国务院特殊津贴获得者

金波教授

中国医科大学附属第一医院  肿瘤内科 副主任，教授

中国老年学学会肿瘤专业委员会肺癌分委会常委

中国老年学学会肿瘤专业委员会姑息与康复分委会常委

CSCO血管靶向委员会委员

CSCO神经系统肿瘤专委会委员

CSCO心脏病学专委会常委

中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专业委员会委员

中国医学教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会常委

北京肿瘤防治研究会肺癌专业委员会副主任委员

北京肿瘤防治研究会免疫专业委员会副主任委员

JCO中文版肺癌专刊编委