肿瘤从萌芽期到长大需要血液供应氧气和营养物质，基于此，1971年，美国科学家Judah Folkman提出：阻断血管的生成是遏制肿瘤生长的有效策略。在这样的背景下，抗血管生成药物应运而生。2004年，首个抗血管生成药物安维汀（贝伐珠单抗）获得FDA批准上市，正式拉开了肿瘤抗血管治疗的大幕。近几年来，PD-1抗体为基础的治疗使得肿瘤治疗进入了免疫治疗时代。自2015年至今，已有多种免疫单抗在肺癌领域获得适应症。然而，免疫治疗单药的有效率低是不争的事实，所以，PD-1/L1联合治疗是需要进一步探索的方向。

 

 

免疫联合抗血管疗法是通过改善肿瘤微环境，将其改造成利于免疫细胞杀伤肿瘤的战场。临床前研究表明IO与抗血管生成药物互相协同，将TME从肿瘤免疫抑制转变为肿瘤免疫增强。

 

图1. 肿瘤血管新生参与抗肿瘤免疫调控

 

此外，体外试验发现，树突状细胞上的B7.1和T细胞上的CD28在加入PD-L1抗体封闭PD-L1后，从几乎不能形成免疫突触变为其相互作用大大增强。加入免疫抑制剂后更好释放树突状细胞的递呈功能，激活T细胞，与抗血管生成抑制剂能够改善由于VEGF抑制树突状细胞的成熟和抗原呈递，起到联合效应。这些研究为免疫联合抗血管生成治疗奠定了基础。

 

图2. PD-L1抗体封闭后，B7.1（mDC）和CD28（Tcell）作用增强

 

 

临床前研究发现抗PD-L1治疗联合抗血管治疗显著增加肺癌LLC小鼠肿瘤抑制作用。免疫联合抗血管生成治疗已经通过III期IMpower150等RCT临床研究证明为一线治疗新选择；而EGFR/ALK阳性患者和肿瘤负荷较高患者也可考虑此方案。

 

IMpower150主要入组未接受过化疗的IV期或复发转移性非鳞NSCLC患者（EGFR/ALK阳性患者必须在一个或多个已批准靶向药物治疗疾病进展或不能耐受之后），随机分为三组：A组（ACP）：PD-L1单抗Atezolizumab+卡铂+紫杉醇治疗4或6个周期之后Atezolizumab维持治疗；B组（ABCP）：ACP联合贝伐珠单抗治疗4或6个周期之后Atezolizumab+贝伐珠单抗维持治疗；C组（BCP）：卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗治疗4或6个周期之后贝伐珠单抗维持治疗，直至RECIST v1.1评价PD或不再临床获益。研究发现，EGFR/ALK阴性患者中，ABCP和BCP两个治疗方案的mOS分别为19.5 vs. 14.7个月（HR=0.80），整体人群中分别为19.8 vs. 15.0个月（HR=0.80），肝转移患者两个方案的mOS为13.2 vs. 9.1个月（HR=0.67）。总结来讲，无论何种疾病负荷亚组，ABCP组较BCP组均改善了OS、PFS及ORR；较高疾病负荷亚组的患者中，ABCP方案的获益更明显。

 

图3. IMpower150研究中，免疫与抗血管联合提高OS

 

另一项仑伐替尼联合pembrolizumab治疗NSCLC的Ib/II期临床试验，在既往接受过≤2种全身性治疗方案、ECOG PS 0/1、预期寿命≥12周的患者中，研究者根据irRECIST评估的主要终点ORRweek24为33%，中位PFS为5.9个月，中位DOR达10.9个月。

 

在SHR-1210联合阿帕替尼用于经治晚期非鳞NSCLC患者的II期研究中，可评估患者的ORR、DCR和中位PFS分别为30.8%、82.4%和5.9个月。Ramucirumab联合pembrolizumab用于既往治疗后失败的NSCLC的Ia/b期研究提示：中位PFS为9.7个月，OS为26.2个月，ORR与DCR分别为 30%、77%。2019年WCLC上报道信迪利单抗联合安罗替尼多队列 I 期临床试验在初治晚期NSCLC患者中表现出较好的抗肿瘤活性，ORR 为72.7%，DCR为100%，6个月的PFS率为93.8%。2020年ASCO上报道了一项安罗替尼真实世界的研究，其中，安罗替尼联合PD-1(nivolumab、pembrolizumab)的PFS达到8个月（未进行一线、二线区分）。

 

随着肺癌免疫治疗时代到来，如何应对ICI耐药将是未来探索的重点。针对ICI耐药后患者的多靶点小分子抑制剂联合PD-1的研究值得期待，III期SAPPHIRE研究正在进行中。SAPPHIRE旨在探索含铂化疗和免疫治疗进展后NSCLC患者的治疗方案，试验组为多靶点小分子抑制剂sitravatinib联合nivolumab，对照组为多西他赛。

 

 

关于免疫联合抗血管，目前仍有许多问题未解决，尚需进行深入的临床研究和真实世界。以下几个问题值得深入探索：

 

 

现在仍无定论。从KEYNOTE 021和IMpower150一线免疫联合贝伐+化疗的研究结果来看，似乎PD-L1抗体的数字上略胜一筹，但还需更多研究。

 

图4. KEYNOTE 021和IMpower150研究结果

 

 

焦顺昌教授团队开展了一项PD-1联合抗血管的真实世界研究（图5），这是一项纳入69 例 NSCLC 患者的回顾性小样本研究，在抗血管治疗药物选择上，65.2%只选择贝伐，14.5%只选择了阿帕替尼，7.2%只选择了安罗替尼，5.8%选择恩度，5.8%选择贝伐和安罗替尼，1.5%选择安罗替尼和阿帕替尼，ORR 为 31.9%，中位 PFS 为 8.37个月，与既往RCT研究较为类似。在使用贝伐珠单抗和TKI比较上，似乎贝伐珠单抗联合免疫更有效（中位PFS 9.0 VS 5.4个月）。

 

图5. PD-1联合抗血管治疗的真实世界

 

 

临床前与临床研究都提示IO联合抗血管生成治疗是晚期NSCLC患者的一项有希望的疗法，我们期待更多的研究进行验证。此外，同样期待ICI耐药后的多靶点小分子抑制剂联合PD-1的研究结果。

 

参考文献：

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专家简介

 

董晓荣

三级教授  主任医师  博士生导师

华中科技大学协和医院肿瘤学教研室副主任

华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科主任

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

中国临床肿瘤学会免疫专业委员会常委

中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员

湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员

湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专业委员会副主任委员