对于难治/复发B-ALL，在无CAR-T细胞治疗的时代，缺乏有效的治疗方法，患者即使在移植术后也易复发。通过再化疗和再次移植，其总生存率只有10%～20%，预后较差。自CD19-CAR-T细胞治疗出现后，这一局面明显改变，难治/复发B-ALL的再次完全缓解率可达90%。目前，CAR-T细胞治疗仍存在一定问题，虽然患者出现了缓解，但维持时间较短。据国外报道，其一年的复发率约为50%，国内数据显示，患者大部分在3～12个月内复发。所以，为预防复发，需要在CAR-T治疗后续贯异基因造血干细胞移植，以免病情再次复发。目前，陆道培医院的临床研究数据显示，CAR-T细胞治疗后患者完全缓解率为90%，CAR-T细胞治疗后桥接移植患者无病生存率为60%～70%。

在2020年12月的ASH会议上，张弦教授口头报告了“供者来源CD19-CAR-T细胞治疗难治/复发B-ALL的可行性与有效性分析”。当前，用供者淋巴细胞做CAR-T细胞治疗的疗效及其风险数据有限。此项研究总结了37例采集亲缘供者淋巴细胞培养CAR-T细胞来治疗难治/复发B-ALL患者的病例。其中28/37例为移植后患者，采用原移植供者的淋巴细胞做CAR-T细胞治疗，主要原因如下：第一，部分患者移植术后体质虚弱或肿瘤细胞高，难以采集到有效且足够的淋巴细胞；第二，前期研究中表明采用健康供者的淋巴细胞做CAR-T获得成功，故部分病例选择原移植供者的淋巴细胞做CAR-T细胞治疗。研究显示，28例患者的完全缓解率＞90%，CAR-T治疗后二次移植的患者总生存明显优于不做二次移植的患者。

37例中另外9例为未做过移植的患者，这些患者或为外周血肿瘤细胞数量过多，无法采集自身的T细胞进行培养，或部分患者虽采集过自身的T细胞，但培养失败。针对这9例患者，不得已通过采集亲缘供者的T细胞做CAR-T细胞治疗。其中5例选择HLA全合供者来培养，3/5例患者达到了完全缓解但一例短期死亡。4例患者采集半相合供者的T细胞做CAR-T细胞治疗，效果较差，其中只有1例缓解，但维持时间不到3个月。最终，4例患者全部死亡。分析原因，9例均为终末期患者，已无其他更优治疗方案，即使采用供者T细胞来做CAR-T细胞治疗，治疗效果亦不好。全相合供者的CAR-T效果明显优于半相合供者CAR-T。

CAR-T细胞治疗过程中，可出现治疗相关的不良反应如CAR-T细胞治疗相关脑病、细胞因子释放综合征（CRS）和移植物抗宿主病（GVHD）等。陆道培医院已对1000多例患者进行了CAR-T细胞治疗，针对CAR-T细胞治疗相关脑病及治疗相关CRS治疗原则：大部分轻度的副作用给予对症治疗、补液。对于CRS或脑病在2级以下的给予托珠单抗治疗。严重时给予激素治疗，原则上从小剂量到大剂量的糖皮质激素逐渐增加。

目前接受CAR-T细胞治疗患者的死亡率小于1%。对于移植后的患者，做CAR-T细胞治疗，存在诱发移植物抗宿主病（GVHD）的风险，发生率约为30%，严重致命的GVHD发生率极低。大部分患者入组时经严格控制，若患者无活动性的GVHD发生，则入组后严重GVHD发生率比较低。

CAR-T细胞治疗可谓是革命性的治疗手段，尤其给既往难治/复发B-ALL白血病带来生的希望。急性T淋巴细胞白血病的CAR-T细胞治疗多年来无明显进展，可喜的是2020年下半年开始，国内已经有几个中心开展了急性T淋巴细胞白血病的CAR-T细胞治疗，取得可喜的结果。陆道培医院目前已开展了10余例，完全缓解率在70%左右。CAR-T细胞治疗目前尚无法作为根治治疗，存在相当高的复发率，不能够替代移植治疗。

如何延长CAR-T细胞治疗后完全缓解期维持时间的问题亟待解决，CAR-T细胞治疗后桥接异基因造血干细胞移植是目前公认的治疗方案，疗效较好。在陆道培医院的临床经验总结中，CAR-T细胞治疗成功后桥接异基因造血干细胞移植2年无病生存为60%～70%，国际上其他研究数据表明也能到达50%左右。单纯通过改善CAR-T细胞治疗以延长治疗效果的研究也在探索中，如双靶点的CAR-T细胞治疗；将鼠源性改为人源性；加用如PD-1抗体的药物增加CAR-T细胞疗效等。但这些方法目前多数还在研究中，期待未来能有更多结果。

专家简历

张弦

陆道培医院血液科科主任（副院长级）

社会职称：

美国血液学协会（ASH）委员

中国抗癌协会血液肿瘤委员会委员

中国输血协会HLA专业委员会委员

河北省血液学会淋巴瘤专业委员会委员

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