沈琳教授进行ASCO大会口头报告

 

 

背景：PD-1/PD-L1和TGF-β通路的双重抑制是一种有前途的治疗多种肿瘤的策略。SHR-1701是一种新型双功能抗PD-L1/TGF-βRII药物。本研究旨在评估SHR-1701在难治性实体瘤中的安全性和初步抗肿瘤活性。

 

方法：以加速滴定（1 mg/kg Q3W）开始剂量递增阶段，然后切换到3+3方案（3、10、20、30 mg/kg Q3W和30 mg/kg Q2W）。以10、20、30 mg/kg Q3W和 30 mg/kg Q2W的剂量进行剂量扩展阶段。主要目的是确定SHR-1701的安全性、最大耐受剂量（MTD）和Ⅱ期推荐剂量（RP2D）。

 

结果：17例患者纳入剂量递增阶段：1 mg/kg Q3W剂量组1例；3、10、20和30 mg/kg Q3W剂量组，每组3例；30 mg/kg Q2W剂量组4例。未观察到剂量限制性毒性（DLT），MTD未达到。另有32例患者纳入剂量扩展阶段：10 mg/kg Q3W组8例；20、30 mg/kg Q3W组各9例；30 mg/kg Q2W组6例。在纳入的这49例患者中，有33例曾接受过≥2线的系统性治疗。数据截止日期为2020年10月30。

 

SHR-1701暴露的中位持续时间为6周（范围：2.0~78.6）。最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）是ALT/AST升高、贫血、甲状腺功能减退和胆红素/结合胆红素升高，发生率>15%。研究者报告的irAEs发生率为46.9%，其中4例患者接受了全身糖皮质激素治疗。甲状腺功能减退和皮疹是最常见的irAEs，发病率>10%。≥3级TRAEs的发生率为18.4%。≥3级的irAEs发生率为10.2%。1例患者因肝衰竭早亡，更可能是肿瘤进展所致（图1）。

 

图1. 安全性

 

PK分析显示，SHR-1701在1~30 mg/kg剂量范围内与剂量暴露呈线性关系。在所有剂量组，外周血PD-L1靶区占位率均超过90%，几乎完全捕捉TGF-β1。49例患者中，有45例患者完成了至少一次疗效评估。ORR为17.8%(95%CI: 8.0%~32.1%)（图2），8例患者达到PR（2例肺腺癌，1例HCC，1例ESCC，1例dMMR-CRC，1例肾癌，1例会厌癌，1例胰腺腺泡细胞癌)。DCR为40.0%(18/45；95%CI：25.7%~55.7%)（图2）。大多数应答（7/8）仍在进行中，中位数DoR尚未达到。基于安全性、PK、PD和疗效数据，我们推荐30 mg/kg Q3W作为RP2D。

 

图2. 总体的肿瘤缓解情况

 

结论：SHR-1701在难治实体瘤中表现出可接受的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性，为进一步的研究奠定了基础。临床试验信息：NCT03710265

 

 

沈琳教授：免疫治疗尤其是免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1单抗在实体瘤治疗中取得了很大进展，开启了肿瘤免疫治疗的新纪元。但是，在很多实体瘤特别是消化系统肿瘤中，PD-1/PD-L1单抗单药治疗的临床疗效非常有限，对于消化系统肿瘤中比较敏感的肿瘤，例如食管癌、胃癌、肝癌，其单药治疗的有效仅百分之十几，这显然不能满足我们的临床需求。

 

因此，研究人员开启了很多新的联合方案，包括免疫联合化疗、联合抗血小管生成药物；更重要的是，采用免疫信号传导途径中的一些其他新药物组成双抗或其他一些单药来进行联合用药，目的是针对整个肿瘤免疫微环境的复杂性，从多个途径共同改善目前肿瘤微环境的状态，来抑制肿瘤的生长。近年来，这方面的进展非常迅速，但一个新药从零开发到上市毕竟要经历曲折。目前我们对免疫双抗的研究正在进行中，还未取得突破性的成就，但初期的结果让我们看到了前景，鼓励我们继续进行探索，期待更多免疫双抗药物的研究结果早日呈现。

 

沈琳教授：SHR-1701是针对PD-L1和TGF-β双路径的双功能抗体，既能抑制PD-L1路径，也能抑制TGF-β路径。实际上，TGF-β在肿瘤的免疫调控中更复杂，也更具挑战性，我们甚至从既往的科学研究中发现，TGF-β在不同的疾病状态中的作用是不一样的。当肿瘤进展到一定程度，TGF-β在肿瘤迁移、转移甚至上皮间质转化中起着非常重要的作用。如果只阻断PD-1/PD-L1这一个路径，还是不足以能够抑制肿瘤的生长。而采用双抗，就可以通过两个途径对肿瘤环境中更复杂的调控路径进行阻滞，我们希望这样能增加抗肿瘤的疗效。实际上，国际上已经有了这类药物在个别瘤种的Ⅰ期临床研究探索。恒瑞作为国内抗肿瘤药的龙头企业，几乎与国际同步来研发针对TGF-β和PD-L1双功能通路的双抗药物，非常能够鼓舞我们进行这方面的探索。

 

沈琳教授：在这项Ⅰ期临床研究中，首先，我们是在剂量爬坡过程中确定SHR-1701安全性，这也是大家非常关注的问题。从目前的30多例患者中，我们没有观察到特殊的不良反应，其不良反应谱与PD-1/PD-L1单抗的不良反应谱非常相似。

 

其次，通过剂量递增和初步扩展期样本来看，SHR-1701对很多实体瘤有效，其总的有效率比单药略好，而在某些实体瘤中能够看到非常好的前景，非小细胞肺癌、胰腺癌和胆道肿瘤患者在多重治疗失败后，SHR-1701都有一定疗效。SHR-1701在不同实体瘤中的详细作用，还需在扩展患者队列中扩大样本量来进一步验证。

 

目前一些实体瘤扩大样本量的全国多中心随机对照研究即将开始，其中的巨大挑战是选择一定类型或者具有特殊生物标志物的患者，这需要转化研究的共同参与。初步结果非常令人鼓舞。

 

沈琳教授：提高免疫治疗的有效性、降低毒性的尝试，主要有两个方面：

 

第一，从现行可以获得的药物，例如PD-1/PD-L1、PD-L1和TGF-β双抗，以及其他双抗或者其他的联合用药中，进行转化研究，挖掘其真正受益的人群。我们可以通过挖掘患者的基因状态、TMD状态、PD-L1的表达、肿瘤负荷、影响疗效的特殊的生物标志物，来选择合适的患者。这也是精准治疗发展的一个重要部分。

 

第二，利用肿瘤微环境中一些基本原理，探索药物相互作用之间的协同作用，例如PD-1/PD-L1单抗与化疗、与抗血管生成物药的协同作用；新药物的联合，包括TGF-β单抗、TGF-β双抗，CTLA-4单抗、CTLA-4双抗等，是另一个探索的途径。

 

虽然肿瘤免疫治疗的探索有一些挫折，但我们更多地看到了希望，例如CD47等。因此，现在所有的早期临床研究、注册临床研究或确证性临床研究中，抗肿瘤药物中更多的是基于免疫治疗的联合用药。无论是双抗还是多个药物的联合，都是我们未来的发展方向。在联合治疗中，双抗是作为一个药物，其在临床研究探索中相对更简单，可以在临床前研究中求证其在联合用药中的最佳比例；而两药联合受到的外界影响因素相对较多，基于临床研究的基本原则，要求进行非常严格的析因素分析，会给临床研究增加时间和经济成本。因此，双抗在免疫联合治疗中具有优势，受到的关注更大，肿瘤免疫双抗药物研究还会越来越热。

 

肿瘤的综合治疗使更多的肿瘤患者获得了长期生存，使更多患者获得了治愈的机会。按照肿瘤的分子分型（基因状态、蛋白的表达状态）进行治疗，即在多学科的综合治疗基础下实现精准治疗，是未来非常重要的研究目标。