王长利教授：2017年EVAN研究公布的初步结果是术后的DFS（无病生存时间）数据。两组的DFS达到显著统计学差异，而且数字非常好，生存曲线呈现“开口笑”的走势。2020年12月份时，EVAN研究获得了最终OS数据。2021 ASCO公布了最终的生存数据结果：与NP化疗方案相比，术后辅助厄洛替尼组显著改善了IIIA期EGFR阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的OS（总生存）和5年治愈率，两组的中位OS为84.2 和61.1个月，5年OS率分别为84.8%和51.1%。

 

EVAN研究是第一个获得OS获益的辅助靶向研究，从2010年开始讨论研究方案到最终OS数据发布历时11年，最终获得了很好的研究结果。EVAN研究由天津医科大学肿瘤医院牵头，全国16家中心联合开展，我要对十几年来一直支持和关心EVAN研究的所有人表示感谢。

 

EVAN研究壁报

 

王长利教授：关于肺癌术后辅助靶向未来的研究重点，我们应基于目前的研究已经解决什么，还有哪些问题没有解决，后者是未来需要关注的。我们先看看什么问题已经得到解决。

 

 

首先，早期肺癌患者能否从辅助靶向获益？这个问题已经得到回答：可以获益。过去，国际上开展的多个术后靶向研究都是阴性结果，中国学者率先完成了两项阳性结果的临床试验，一项是ADJUVANT研究，一项是EVAN研究。两个研究首先证明辅助靶向带来DFS获益，其中EVAN研究中OS也有显著获益，数据非常令人惊喜。国际肺癌研究协会公布的IIIA期NSCLC的术后5年治愈率只有36%，而EVAN研究提升到84.8%！OS改善幅度惊人。EVAN只入组了IIIA期患者，因为经费和现实的考虑，我们当时仅希望回答“IIIA期患者能否从辅助靶向获益”这一个问题。

 

其次，术后直接给予靶向药物还是先化疗再靶向？目前，多项辅助靶向临床试验只得到DFS获益，而OS没有获益。ADAURA等研究中约一半患者在术后先化疗，然后再进行辅助靶向治疗，与术后化疗+安慰剂进行对照。这些研究留下了一个疑问：术后直接做靶向还是先化疗？从研究数据看，直接靶向治疗还是有获益的，ADAURA研究中没有接受术后辅助化疗直接用靶向药的患者占相当高的比例。EVAN研究结束了“直接靶向还是先化疗”的争论，结果显示IIIA期患者完全切除后，如果经检测EGFR基因敏感突变，直接接受术后辅助靶向治疗可获益，而且没有必要先做化疗。

 

另一个疑问是靶向用药时间的问题，ADAURA研究的用药时间是三年，EVAN研究是两年。EVAN研究的厄洛替尼2年治疗使IIIA期NSCLC的5年OS率达84.8%。84.8%是什么概念？84.8%相当于目前IA~II期患者的生存数据！所以，EVAN研究回答了EGFR-TKI的辅助用药时间，84.8%的5年OS率足以证明一代TKI用药两年已经足够。这个问题也不建议投入更多的精力去研究。

 

 

目前没有回答的问题有什么？我们以III期随机ADAURA研究为例，ADAURA入组了EGFR敏感突变的IB期、II期、IIIA期NSCLC，但主要研究终点是II期和IIIA期患者的DFS。奥希替尼在中国已经拿到了适应证，获批用于IB-IIIA期EGFR 19DEL或21 L858R突变、既往接受过手术切除的NSCLC患者的辅助治疗。那么Ib患者该不该做术后辅助靶向治疗？指南的推荐级别是否应为最高级别？目前还有一些争议。尽管IB期患者中，两组的差异达到了统计学上的显著性，我个人认为生存曲线不像II~IIIA期患者那么完美。此外，IB期患者的DFS也不是ADAURA研究评估的主要终点。所以，IB期患者在术后靶向治疗的获益是值得进一步探索的问题，特别是OS获益方面。

 

究竟哪些患者人群真正获益？EVAN研究中，虽然总体看5年的生存率达到了84.8%之高，但为什么同是肿瘤完全切除的EGFR敏感突变肺癌患者，有的患者OS数据非常好，有的OS数据较差，这需要投入更多精力进行研究。

 

还有一个值得注意的问题，这些有效的靶向药是用于“辅助”治疗，前提是外科手术达到完全切除，在这样的前提下，靶向辅助治疗的获益才是最大的。所以，外科同行的手术一定要规范，一定要达到完全切除的标准。

 

EGFR-TKI已经是三代同堂，一代和三代药物都有术后辅助研究数据，如何选择肺癌术后辅助用药？这个领域可以进行一些研究。我建议，首先要考虑患者的经济条件、药物可及性和医保报销；使用一代药物要有所选择，因为不是所有EGFR-TKI辅助治疗的临床试验都是阳性结果，而EVAN是目前唯一有OS获益的试验。三代药物也可以使用，临床试验已经证明了DFS显著获益，美中不足的是还需要等待OS数据。

 

 

王长利， 岳东升 天津医科大学附属肿瘤医院

徐世东 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

王群 复旦大学附属中山医院

李小飞 空军军医大学附属唐都医院

沈毅 青岛大学附属医院

赵珩 上海胸科医院

陈椿 福建医科大学附属协和医院

毛伟敏 浙江省肿瘤医院

刘伟 吉林大学白求恩第一医院

刘俊峰 河北省肿瘤医院

张兰军 中山大学肿瘤医院

马海涛 苏州大学第一附属医院

李强 四川省肿瘤医院

杨跃 北京大学肿瘤医院

刘永煜 辽宁省肿瘤医院

陈海泉 复旦大学附属肿瘤医院