编者按：雄激素剥夺治疗（ADT）是前列腺癌最重要的治疗基石之一，其主要目标是将血清睾酮降低并稳定维持于去势水平以下。睾酮与前列腺癌的发生发展、风险评估、治疗选择和疗效评价存在相关性，是评价ADT疗效的关键指标。本次EAU会议不仅聚焦于睾酮管理理念更新，更对淋巴结转移的激素敏感性前列腺癌患者是否仅行ADT治疗进行了激烈讨论。本期《肿瘤瞭望》特邀中山大学附属肿瘤医院泌尿外科李永红教授，详解2021 EAU会议前列腺癌ADT睾酮管理最新进展。

 

 

李永红教授：在ADT治疗期间睾酮一过性或持续性不能达到去势水平称为睾酮逃逸。睾酮逃逸是前列腺癌行ADT治疗过程中，临床医生非常关注的热点。《前列腺癌睾酮管理中国专家共识2021版》中，有专门板块内容涉及前列腺癌患者睾酮逃逸和睾酮水平的管理。

 

睾酮逃逸有如下三个常见原因：①未能及时给患者应用去势药物。当前行药物去势的前列腺癌患者数量与日俱增。近两年受新冠疫情的影响，相当比例的患者由于担心疫情风险，未能及时应用去势药物。国内外均有相关报道，当无法及时应用药物去势时，将影响患者睾酮水平，导致睾酮逃逸。②用药选择。无论是LHRH激动剂还是拮抗剂，均有睾酮逃逸现象的文献报道。因此患者在接受药物去势的治疗过程中，需要定期监测其睾酮有无达到去势水平。③警惕其他器官或部位分泌睾酮。男性睾酮绝大部分由睾丸产生，但少量睾酮也会在其他脏器如肾上腺分泌。当肾上腺出现肿瘤时，会产生过多雄激素导致睾酮水平上升；对于这类患者，即使规律应用ADT治疗，患者的睾酮水平还是会出现上升。

 

李永红教授：当出现睾酮逃逸从而调整治疗方案前，我们需首要明确导致睾酮逃逸的原因。首先，针对未能及时应用去势药物的患者，我们需要向患者强调规律应用去势药物的重要性，从而提高患者行ADT治疗的依从性。

 

其次，部分ADT药物无法达到理想的睾酮控制水平，从而导致睾酮逃逸。对于此类患者，我们需考虑是否更换不同的去势药物，例如当采用一种LHRH激动剂未能达到睾酮去势水平时，我们可以尝试其他药物来控制睾酮水平，甚至部分患者可以采取手术去势的治疗方法。

 

最后，当其他特殊部位分泌睾酮时，需结合影像学和内分泌检查，明确产生雄激素的脏器或位置，例如诊断为肾上腺肿瘤分泌，我们可以采用手术切除肾上腺肿瘤的治疗方式，将睾酮控制在去势水平。

 

李永红教授：2021 EAU会议在主题板块讨论环节，进行了淋巴结转移性前列腺癌系统治疗除基础治疗ADT外，是否需要联合其他治疗的焦点讨论。对于无远处转移仅淋巴结转移的初诊前列腺癌（N+mHSPC）患者，治疗原则为局部治疗联合系统治疗，局部治疗方式包括前列腺根治术、根治性放疗等，指南角度推荐的传统系统治疗方式为ADT治疗。

 

当前在转移性前列腺癌治疗领域，系统治疗出现不断被加强的趋势。在这一背景下，来自德国的Santis教授和法国的Toulouse教授，就N+mHSPC患者是否需要在ADT基础上联用其他药物治疗，进行了正反双方的激烈碰撞。

 

Santis教授认为N+HSPC患者需要在ADT基础上联用其他药物治疗。理由如下：①  CHAARTED、LATITUDE、TITAN、ENZAMET、ARCHES研究虽然纳入的为转移性前列腺癌患者，但在设计入排标准中，未纳入N+前列腺癌受试者，因此，虽然上述研究是大型临床试验，但我们无法从中得到关于N+mHSPC患者的治疗生存数据。②  STAMPEDE研究和GETUG-12研究中，对N+mHSPC进行亚组分析，证实以ADT为基础的联合治疗（阿比特龙或多西他赛）能够改善N+mHSPC总生存或无复发生存（RFS），但由于是亚组分析数据，进一步的N+mHSPC人群疗效数据需要更多研究证实。需要注意的是，STAMPEDE研究和GETUG-12研究中得出的N+mHSPC人群治疗数据证据级别低并且数据有限，处于探索阶段。③ 荟萃STAMPEDE、GETUG-12和RTOG 0521研究的META分析结果显示，ADT联合多西他赛可使高危局限性前列腺癌的复发风险降低30%（HR：0.70，95%CI：0.61~0.81，P<0.0001，详见图1），但对于淋巴结阳性患者的治疗意义仍然需要进一步研究评估。④PEACE 2（ADT+卡巴他赛+盆腔放疗，NCT01952223）和ENZARAD研究（ADT+新型内分泌+放疗，NCT02446444）正在进一步探索以ADT为基础的联合治疗对局部高危前列腺癌疗效。

 

图1. STAMPEDE、GETUG-12和RTOG 0521研究的META分析结果（引自2021 EAU Thematic 14讨论环节Santis教授PPT）

 

作为反方的Toulouse教授持不同观点，理由如下：① 2021 EAU指南对N+HSPC患者的推荐治疗方案为局部治疗（RP+ePLND or ERBT）联合长程ADT治疗（推荐级别：强）。② STAMPEDE研究证实单独行ADT治疗的N+mHSPC患者5年无失败生存率（FFS）为39%，而ADT联合放疗的5年FFS达65%，证实对于此类患者关键在于原发灶的局部治疗。通过手术治疗的相关研究同样证实了对原发灶的局部治疗是患者长期生存的关键。③ 众多研究均证实，当N+mHSPC患者行ADT联合多西他赛或阿比特龙治疗时，虽然有RFS获益，但并没有总生存期的获益。④ APCCC 2019专家共识对初诊N+ mHSPC人群的治疗观点投票结果为：对初诊N+mHSPC患者，59%的专家选择强化治疗，在强化治疗方案中52%的专家选择ADT+阿比特龙，7%的专家选择ADT+多西他赛；对行辅助放疗的N+mHSPC患者，34%的专家选择强化治疗（详见图2）。但总体而言，专家共识的证据级别较低。

 

图2. APCCC 2019专家共识对初诊N+ mHSPC人群的治疗观点投票结果（引自 2021 EAU Thematic 14讨论环节Toulouse教授PPT）

 

在该讨论板块中，对仅有淋巴结转移的高危或局部晚期前列腺癌患者，我们当前的标准治疗为局部治疗联合长程ADT治疗（长程定义：ADT持续时间≥2年）。由于ADT联合其他系统治疗方案并未带来生存获益的证据，虽然联合方案存在潜力，但目前仍然不为标准的治疗方案。

 

目的：连续睾酮（TT）监测在去势抵抗前列腺癌（CRPC）中的作用仍存在疑问。本研究目的为评估新型抗雄激素治疗（NAAT）之前和期间的TT水平以及TT“反弹”现象是否可以预测CRPC的治疗反应。

 

方法：2014~2018年，我们在一个前瞻性癌症登记处筛选了92例接受阿比特龙或恩扎卢胺的CRPC患者。在NAAT开始前和NAAT期间测量的TT水平与三种肿瘤结果指标相关，分别是PSA应答率（%变化）、PSA无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）。

 

结果：有58例（63.0%）和34例（37.0%）患者分别选择阿比特龙和恩扎卢胺。NAAT前和NAAT期间CRPC状态下TT的中位数分别为10.37 ng/dl和20.46 ng/dl。NAAT前TT较高的患者PSA反应较好（P=0.048，中位数差异：18.22%，95%CI：0.70~40.37），至CRPC时间较长（P=0.041，中位数差异：15.31%，95%CI：1.84~34.84），NAAT期间TT有降低的趋势（P=0.062）。在33.0个月的随访中，65例患者（70.7%）出现PSA进展。NAAT前TT增高者PSA-PFS延长（16.3个月vs. 10.8个月；P=0.023），NAAT期间TT较低（17.0 vs. 9.1个月；P=0.001），至CRPC时间延长（13.4个月 vs. 8.0个月；P=0.032）。重要的是，在NAAT期间，在较低的TT中观察到更好的OS（45.0 vs. 33.0个月；P=0.029），至CRPC时间延长（43.0个月 vs. 31.0个月；P=0.025）。在28例患者（33.3%）中观察到TT“反弹”现象，并与PSA反应较差（P=0.029，中位数差异：18.90%，95%CI：3.83~41.45）、PSA -PFS较短（8.6 vs. 15.2个月，P=0.002）和OS较短（29.0 vs. 45.0个月，P=0.012）相关。

 

结论：在CRPC患者中，NAAT前和NAAT期间的TT以及TT的“反弹”现象可预测治疗反应并指导临床决策。

 

李永红教授：在转移性激素敏感性前列腺癌患者中，当我们行常规ADT治疗时，往往基线睾酮水平越高，患者治疗效果越好；行ADT治疗后的睾酮水平越低，患者的治疗预后更佳。但在CRPC人群，行内分泌治疗前和治疗后的睾酮水平是否会影响患者预后既往不得而知。

 

本次EAU会议P0858研究，报道了血清睾酮水平和睾酮“反弹”现象预测去势抵抗前列腺癌对新型抗雄激素治疗的反应，最终结果显示治疗前的睾酮以及睾酮的“反弹”现象可预测治疗反应并指导临床决策。这一结果提示，持续睾酮水平监测在CRPC阶段同样为非常重要的预测指标。

 

参考文献：

[1] 2021 EAU-Guideline Session II: Prostate cancer - cN+ in newly diagnosed patients- cN+ and systemic treatment- Live from the studio: Thematic Session 14.

[2] 2021 EAU-P0858: Serum testosterone levels and testosterone ‘bounce’ . phenomenon predict response to novel anti-androgen therapies in castration-resistant prostate cancer.

 

 

DIP-CN-004785 有效期至：2022年7月25日