2021年ESMO已落下帷幕，全球的新冠疫情并没有阻挡研究者们的脚步，疫情防控常态化之下，肿瘤学领域依旧硕果累累、别样精彩！今年ESMO关于神经内分泌肿瘤PRRT的新内容不多，焦点是NETTER-1研究的思考和诠释，这个在核医学核素治疗史以及NET发展史上均具备里程碑意义的临床研究，时跨九年，带给我们的绝不仅仅是数据结果，更是饱含了NET专家们“择一事终一生”的恒心与努力！
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2021年ESMO已落下帷幕，全球的新冠疫情并没有阻挡研究者们的脚步，疫情防控常态化之下，肿瘤学领域依旧硕果累累、别样精彩！今年ESMO关于神经内分泌肿瘤PRRT的新内容不多，焦点是NETTER-1研究的思考和诠释，这个在核医学核素治疗史以及NET发展史上均具备里程碑意义的临床研究，时跨九年，带给我们的绝不仅仅是数据结果，更是饱含了NET专家们“择一事终一生”的恒心与努力！
没有P值的OS，同样熠熠生辉
大名鼎鼎的NETTER-1研究是一项III期国际多中心随机对照研究，入组的是不可手术的前期长效奥曲肽30mg治疗进展的中肠NET患者，治疗组为177Lu-DOTATAE+长效奥曲肽30mg，对照组为长效奥曲肽加量至60mg，该研究结果首次发布便荣登新英格兰杂志（N Engl J Med），以PFS（无进展生存期）为主要研究终点，28.4个月对比对照组8.5个月的优秀战绩惊艳NET治疗领域，直接推动了PRRT在European Commission 以及 FDA的正式获批，也奠定了PRRT在GEP-NETs系统治疗中的翘楚地位。
2021年的ASCO，PRRT的长期随访结果公布，中位随访时间近77个月，NETTER-1研究的治疗组和对照组后续进行随访或至少一种以上的系统性治疗，包括化疗、依维莫司、再次177Lu-DOTATAE PRRT或其他放射性配体介导的PRRT。最终，177Lu-DOTATAE组以11.7个月的OS优势胜于长效奥曲肽60mg对照组（48.0个月 V.S. 36.3个月），然而这样的成绩却并没有达到统计学意义（HR: 0.84，p=0.30）。
临床获益明显，但统计学上不显著，研究者们没有停下分析的脚步，诸多影响因素中，对照组的交叉影响最显著，有36.0%的患者后续选择了核素治疗，且多数（22.8%）是在两年内交叉的治疗组，考虑交叉因素的影响，NETTER-1 的研究者们将对照组的OS修正到30.9个月，由此，对照组与治疗组的OS差距进一步加大到17.1个月。
2021ESMO:Poster 1968.
Statistics冰冷的数字无法诠释NET患者OS随访的艰辛以及多因素对生存的影响，也无法撼动PRRT的临床治疗地位与价值，倒是更多的带给了我们很多关于NET这个少见且生存期长的小肿瘤临床研究的沉淀和思考。
拨云见日：GEP-NETs如何迎接PRRT的曙光？
NET是个发病率相对低的少见肿瘤，高度异质性以及较长的生存期是这类肿瘤的特点，从而临床研究也会面临诸多复杂因素影响及困境，今年的ESMO，专门设置了一个关于NETTER-1研究深度解读的卫星会，Pavel教授领衔诸位专家精彩演绎，会议的主题“Cutting through the noise: How do GEP-NET patients stand to benefit from PRRT?”，我愿意把它翻译成“拨云见日：GEP-NETs如何迎接PRRT的曙光？”
Pavel教授指出，ORR是肿瘤对治疗形态学上的响应，但并不与OS相关，相反，PFS与OS在NET的临床研究中有统计学意义的相关，r值为0.5871。因此PFS是诸多NET临床研究中的首要研究终点，而在NETTER-1中，PFS显著延长，OS获益趋势明显，但未达到统计学意义。
Imaoka et al， Endocr Relat Cancer. 2017;24(9):475-483.
P值并不能掩饰NETTER-1的精彩，除了OS这个极致指标，Pavel教授和Nicola教授均着重阐述了PRRT治疗的生活质量（QoL）评估，首先，NETTER-1研究治疗组的后续抗肿瘤治疗比例低于对照组；其次，PRRT组对于中肠NETs患者腹痛、腹泻及潮红的缓解明显优于长效SSA 60mg组2；除了激素过度分泌症状的缓解，PRRT组患者整体健康状态、体重、体力、形象以及疾病相关焦虑等评分均显著优于对照组3。因此，QoL亦是评估PRRT临床获益的重要指标。
Strosberg J et al. [published online ahead of print， 2021 Mar 26]. J Nucl Med.
PRRT光辉岁月已至，未来哪些临床试验值得期待？
NETTER-1研究奠定了PRRT的江湖地位，未来扩大适应症以及治疗顺序的提前已是大势所趋。因此已经启动的NETTER-2研究，正是进一步将PRRT的适应症扩大到10%-55%的GEP-NETs且作为一线治疗选择，对照组仍旧是老朋友长效奥曲肽60mg。值得鼓舞的是，NETTER-2研究也将纳入中国患者的数据，PRRT的高级别临床研究将在中华大地打响，也会极大地推动PRRT在中国的获批。
由于NET的特殊性，儿童患者占有相当高的比例，GEP-NENs约占10-20%，而副神经节瘤和嗜铬细胞瘤则比例更高，约占9-50%，针对儿童这类特殊群体，生物治疗、靶向治疗以及化疗等系统性治疗证据有限，PRRT能否成为儿童NET的治疗选择？今年的ESMO，公布了NETTER-P临床试验方案（e-Poster: 1122TiP，NCT04711135），该多中心II期临床研究纳入12-18岁、生长抑素受体表达阳性、进展期的G1、G2级GEP-NETs以及PPGLs患者，仍旧是200mCi间隔8周的经典剂量方案，主要观察指标为安全性和辐射剂量。希望未来该研究的数据结果能让更多的儿童NETs受益。
NETTER-1历经九年，长路漫漫，在越来越多患者的临床获益中豁然明朗，这其中的每一步无不浸透着NET研究者们的专注和努力，他们无愧于流金的岁月。未来，NETTER系列高等级临床研究有序开展，PRRT的治疗价值将会得到更科学的论证和诠释，NETTER并未结束，NETTER之树长青！
参考文献
1、Imaoka H， Sasaki M， Takahashi H， et al. Progression-free survival as a surrogate endpoint in advanced neuroendocrine neoplasms. Endocr Relat Cancer. 2017;24(9):475-483. doi:10.1530/ERC-17-0197
2、Strosberg JR， Srirajaskanthan R， El-Haddad G， et al. Symptom Diaries of Patients with Midgut Neuroendocrine Tumors Treated with 177Lu-DOTATATE [published online ahead of print， 2021 Mar 26]. J Nucl Med. 2021;jnumed.120.258897.
3、Strosberg J， Wolin E， Chasen B， et al. Health-Related Quality of Life in Patients With Progressive Midgut Neuroendocrine Tumors Treated With 177Lu-Dotatate in the Phase III NETTER-1 Trial. J Clin Oncol. 2018;36(25):2578-2584. doi:10.1200/JCO.2018.78.586
注：177Lu-DOTATAE尚未在中国获批
SAN21092450
专家简介
于江媛教授
副主任医师
北京大学肿瘤医院核医学科
2017年于Johns Hopkins Hospital 访学一年，2019年于Zentraclinik Bad Berka交流学习PRRT，主要研究方向为神经内分泌肿瘤核素靶向诊治一体化等。
社会任职：
CSCO神经内分泌肿瘤专家委员会委员
CSCO核医学专委会委员
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会神经内分泌肿瘤学组委员
中国医疗保健国际交流促进会神经内分泌肿瘤分会委员
中国女医师协会临床肿瘤学专业委员会委员
京公网安备 11010502033352号