编者按：2021年第116届美国泌尿外科协会（AUA）年会于上月落下帷幕，在局限性前列腺癌的治疗中，部分患者因肿瘤侵袭性强、易复发和易转移等特点，虽然存在手术、放疗、化疗、去势治疗等多种治疗方案，但最佳治疗选择仍一直存在争议。本次AUA会议报道了多篇围绕局限性前列腺癌疾病进展的研究报道，其中无论是传统的手术、放疗，还是新型的高能聚焦超声（HIFU）治疗，雄激素剥脱治疗（ADT）是病情进展后治疗的基石。本期《肿瘤瞭望》特邀浙江大学医学院附属邵逸夫医院泌尿外科成晟教授，与您分享以ADT为核心的局限性前列腺癌治疗最新进展。

 

 

 

背景和目标：2000年之前前列腺癌（PCa）的自然病史数据显示，接受根治性前列腺切除术（RP）后生化复发（BCR）且未接受早期雄激素剥夺治疗（ADT）的患者的中位转移时间为8年。本研究旨在研究在当代美国退伍军人（VA）队列中RP后出现BCR后接受早期ADT治疗的患者进展至去势抵抗性前列腺癌（CRPC）和转移的风险。

 

方法：分析VA SEARCH数据库中1988-2017年间，RP后出现非转移性BCR即开始接受ADT治疗的810例非转移性前列腺癌患者。采用多变量Cox比例风险分析确定CRPC和转移的预测因素。采用Kaplan-Meier分析定量分析关键预测因素的风险。

 

结果：开始ADT后中位随访5.7年（IQR[3.1， 9.6]）。开始ADT时的中位PSA为1.4 ng/ml（IQR[0.3， 5.0]）。在所有患者中，8年转移风险为22%。在多变量模型中，ADT前较高的PSA（HR 1.78， p<0.001）、精囊浸润（HR 1.69， p=0.004）、ADT前较短的PSA倍增时间（PSADT， p=0.002）、较高的病理分级分组（GG， p=0.01）和较高的BMI（p=0.007）与较高的转移风险相关。有最高危特征的人群，即ADT前PSADT<3个月、病理分级GG 5级或ADT前PSA≥10，8年转移风险分别为27%、32%和41%，详见图1。

 

在所有患者中，8年CRPC风险为25%。在多变量模型中，较高的ADT前PSA（HR 1.81， p<0.001）、精囊浸润（HR 1.84， p<0.001）、ADT前较短的PSADT（p<0.001）、较高的病理GG（p=0.008）、较高的 BMI（p=0.003)、ADT前放疗（HR 1.62， p=0.01）和由BCR到ADT的时间较长（HR 1.01， p=0.01)与更高的CRPC风险相关。手术切缘阳性（HR 0.69， p=0.03）和更早应用ADT（HR 0.94， p=0.002）与较低的CRPC风险相关。有最高危特征的人群，即ADT前PSADT<3个月、病理分级GG 5级或ADT前PSA≥10，8年CRPC风险分别为32%、34%和50%。

 

图1. Kaplan-Meier无转移生存曲线

A.ADT前PSA B. ADT前PSADT C. 病理分级分组

 

结论：RP后出现BCR的患者接受ADT治疗后出现转移和CRPC的风险低于历史文献中未接受ADT治疗的患者，8年后仅25%进展为CRPC，22%出现转移。即使在高危患者中，8年内的转移或CRPC的风险也低于50%，证明早期接受ADT治疗的患者自然病程较长。

 

本篇AUA会议报道围绕前列腺癌根治术后出现生化复发的患者，讨论是否需要早期介入治疗，尤其如何体现ADT的应用价值。ADT前较高的PSA、精囊侵犯、ADT前较短的PSA倍增时间、较高的病理分级分组等因素，与局限性前列腺癌根治术生化复发后出现转移或进展至CRPC相关。当早期接受ADT时有利于此类患者的生存预后。

 

在根治术后出现生化复发治疗时间节点上有如下考量：①当患者合并高临床分期和高级别肿瘤病理学特征时，我们在生化复发时给予即刻ADT；②如果临床和病理学特征倾向于预后良好，我们可选择等待观察；③结合本篇文章报道，如果PSA倍增时间较短、生化复发时PSA较高，则及早进行ADT介入。结合前列腺癌整体病理学特征和动态疾病特征，为患者选择最有利的ADT介入时机。

 

背景和目标：在局限性PCa的随机试验中，增加放疗剂量以及加用或延长ADT已分别显示可改善长期结局。本研究旨在探索放疗剂量强化联合ADT相比单独放疗剂量强化和单独ADT以及低剂量放疗的历史数据的相对获益。

 

方法：根据PRISMA指南，在PubMed中检索放疗用于局限性PCa的III期随机对照试验。试验组分为低/高剂量（以74 Gy为分界）以及有/无联合ADT（分为短程或长程[以8个与为分界]）。结果包括5年总生存率（OS）、5年前列腺癌特异性死亡率（PCSM）和5年远处转移（DM）发生率。

 

结果：共纳入来自40项临床试验的21429例患者。每种治疗类型的比较见表1。值得注意的是，当以低剂量放疗作为对照时，低剂量放疗+LTADT的PCSM（OR: 0.34 [0.22~0.54]）和DM（OR: 0.35 [0.20~0.63]）有显著改善。单独增加放疗剂量与单独低剂量放疗相比，所有结果均无显著改善。低剂量放疗+LTADT与单独高放疗剂量相比，5年PCSM（OR: 0.40 [0.25~0.64]）显著改善，但OS和DM的改善无统计学意义。总体而言，在任何治疗方式的比较中，5年OS均无统计学意义的改善。

 

表1. 不同治疗类型5年OS、PCSM和DM发生率的比较

 

结论：荟萃分析结果表明，在单独低剂量放疗的基础上加用ADT（STADT或LTADT）与仅增加放疗剂量相比有更多获益。单独增加放疗剂量对OS、PCSM或DM均无显著改善；且与放疗+LTADT相比，似乎与更差的结局相关。

 

 

前列腺癌根治性治疗方式包括：根治性切除术、根治性放疗以及根治性粒子植入术。上世纪七八十年代在前列腺根治术手术技术成熟之前，前列腺癌放疗应用非常广泛，而目前选择放疗的患者逐渐减少，原因在于放疗后的放射性炎症以及并发症。因此，低剂量放疗为当前临床应用的首选和常用放疗方案。

 

本篇报道结果显示，对于局限性前列腺癌患者，单纯增加放疗剂量患者并未显示出任何获益，并且会增加放疗导致的炎症等不良反应。因此我在临床中更推荐低剂量放疗联合短程或长程ADT。而在短程或长程的时间选择上，需结合患者的疾病特征和病理学特征，包括PSA水平、Gleason评分、病理学分级和临床分期，对于低危的前列腺癌患者，我们可选择联合短程ADT，而对于高危前列腺癌患者，长程ADT可能可以带来更多临床获益。

 

 

背景和目标：目前对于挽救性放射治疗（SRT）的临床靶区范围尚未达成明确共识。PSA复发对患者肿瘤特征的影响存在异质性，在肿瘤侵袭性较弱的患者中可能无需联合内分泌治疗（HT）。因此，本研究旨在评估PSA倍增时间（PSADT）的作用，以确定可从SRT联合HT和扩大SRT放射野中受益的患者。

 

方法：纳入来自5家三级转诊中心的477例因RP后PSA升高而接受SRT的患者。所有患者均接受前列腺和精囊床局部放疗。是否联合HT和放射野范围（前列腺窝[PF] vs. 全盆腔放疗[WPRT]）由治疗医生决定。疗效结局为影像学确定的SRT后临床复发。采用多变量Cox回归分析预测临床复发，预测因素包括pT分期（pT3a vs. pT3b）、Gleason评分（7 vs. 8）、SRT时的PSA水平和PSADT。

 

结果：中位PSADT为8个月（IQR: 4， 16）。222例（47%）患者联合HT，中位持续时间为6个月（IQR: 6， 17）。366例（77%）患者的放射野为PF，而其余111例（23%）为WPRT。中位随访113个月，80例（17%）患者发生临床复发。在多变量分析中， pT3b分期（HR 5.00; p<0.0001）、Gleason 评分8分（HR 4.21; p<0.0001）、PSA水平（HR 1.29; p=0.001）和PSADT（HR 0.98; p=0.026）是临床复发的重要预测因素。当PSADT<6个月时，联合HT及WPRT有显著获益（相互作用检验p<0.0001）。联合HT以及WPRT可使PSADT<6个月的患者的8年临床复发风险由25%降至17%，详见图2，而在PSADT较长的患者中作用不显著。

 

结论：PSADT是SRT后临床复发的重要预测因素。在这项大型多中心研究中，确定可从联合HT以及WPRT中获益患者的PSADT最佳截断值为6个月。

 

图2 不同PSADT患者的8年临床复发率

A. 联合HT vs. 不联合HT  B. 放射野：PF vs. WPRT

 

本篇AUA报道结果提示，当PSA倍增时间＜6个月时，挽救性放疗联合ADT并且扩大瘤床的照射范围，对前列腺癌根治术后出现疾病进展患者能有显著获益，临床复发风险明显下降。前列腺癌根治术后出现PSA升高，与临床影像学肉眼无法可见的肿瘤复发相关，而倍增时间越短，提示患者体内的肿瘤进展越快。因此通过对根治术后患者PSA的监测，对PSA倍增时间较短的患者进行尽早干预，挽救性放疗联合ADT或扩大瘤床放射野照射范围，可以对患者有一定临床获益。

 

 

背景和目标：分析影响接受全腺体高强度聚焦超声（HIFU）治疗的局限性前列腺癌患者肿瘤学结局的技术和临床因素。

 

方法：纳入2007-2014年接受Sonablate 500全腺体HIFU治疗的局限性PCa患者，并进行回顾性分析。生化失败采用Phoenix ASTRO定义。评估肿瘤学结局与技术和临床因素之间的关系。

 

结果：研究队列包括428例患者，中位年龄67岁，中位PSA水平为7.61 ng/ml（1.36-19.20）。依据D’Amico分类分为低风险（n=102）、中风险（n=240）和高风险（n=86）组。全部患者及低、中、高风险组患者的12年无生化复发生存率（BDFS）分别为68.4%、80.4%、65.6%和61.6%。采用多变量逻辑回归分析预测治疗生化失败风险，高风险组接受ADT治疗（比值比[OR]=0.225；p=0.015）以及在低（OR=0.178；p=0.030）、中（OR=0.291；p<0.0001）、高风险（OR=0.316；p=0.049）组中使用可减少前列腺肿胀和前列腺内靶病灶移位的压迫方法，是降低治疗后生化复发风险的重要因素。高危组中接受和未接受ADT治疗的患者的12年BDFS有显著差异（79.0% vs. 43.7%；P=0.027），详见图3；使用和未使用前列腺加压方法的12年BDFS在低风险组（88.2% vs. 59.3%；P=0.002）、中风险组（77.2% vs. 49.5%；P<0.0001）和高风险组（67.1% vs. 48.9%；P=0.006）组中也有显著差异，详见图4。使用和未使用加压方法治疗的患者的并发症无显著差异。

 

图3. 接受和未接受新辅助ADT治疗的患者的12年BDFS结果

 

图4. 使用和未使用前列腺加压方法的患者的12年BDFS结果

 

结论：ADT可能有助于改善高风险患者的肿瘤学结局。前列腺加压方法可改善接受全腺体HIFU治疗的前列腺癌患者的肿瘤学结局。

 

HIFU在国内开展较少，原因是一方面受到仪器设备的限制；另一发面与监测随访相关。AUA会议本篇报道研究人群限定为局限性前列腺癌的局部病灶治疗，通过加压方式减少前列腺肿胀和前列腺内靶病灶的移位，扩大了HIFU在局限性前列腺癌治疗中的应用，不仅针对单个病灶，还适用于多发病灶。当HIFU联合ADT后，高风险患者的肿瘤学结局可能得到显著改善；而对于低危的患者，同样能够达到一个很好的临床获益。

 

前列腺癌的精准治疗是未来的方向，虽然目前前列腺癌的治疗方案越来越多，但ADT仍然为众多治疗方式中的基石治疗。而在前列腺癌的精准诊疗方面，相信国内未来越来越多的临床研究的开展，使得更多先进的诊疗技术会被引进，从而让更多患者获益。

 

参考文献：

[1]. 2021AUA-MP32-05: Contemporary History of Progression Following Androgen Deprivation Therapy for Biochemical Recurrence After Radical Prostatectomy.

[2]. 2021 AUA-PD08-09: Meta-analysis of radiation therapy and androgen deprivation therapy in localized prostate cancer.

[3]. 2021 AUA-PD34-02: The key role of PSA doubling time in patients treated with salvage radiation therapy after radical prostatectomy: implications for the extent of radiation and the concomitant use of hormonal therapy.

[4]. 2021 AUA-MP46-13: Impact of intra-procedural prostate compression and androgen deprivation therapy in whole-gland therapy with high-intensity focused ultrasound on localized prostate cancer: A retrospective consecutive case-series analysis for 12-year follow-up.

 

DIP-CN-005286 有效期至2022年10月11日