随着近年来免疫治疗在晚期食管癌的迅速进展，既往术后复发风险高、疗效遭遇瓶颈的可手术食管癌，也有望被免疫新辅助/辅助治疗惠及，以免疫治疗联合现有的放化疗手段，或是改善此类患者长期预后的全新选择，多项小样本研究已报告可喜的初步数据。不久前的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，我国原研PD-1抑制剂特瑞普利单抗联合化疗用于晚期食管癌一线治疗的JUPITER-06研究取得当前最佳生存获益，为食管癌免疫治疗提供全新选择。《肿瘤瞭望》特邀该研究参与者，北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任沈琳教授，与北京大学肿瘤医院胸外一科主任陈克能教授，共同剖析食管癌围术期免疫治疗的现状与发展。
编者按：随着近年来免疫治疗在晚期食管癌的迅速进展，既往术后复发风险高、疗效遭遇瓶颈的可手术食管癌，也有望被免疫新辅助/辅助治疗惠及，以免疫治疗联合现有的放化疗手段，或是改善此类患者长期预后的全新选择，多项小样本研究已报告可喜的初步数据。不久前的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，我国原研PD-1抑制剂特瑞普利单抗联合化疗用于晚期食管癌一线治疗的JUPITER-06研究取得当前最佳生存获益，为食管癌免疫治疗提供全新选择。《肿瘤瞭望》特邀该研究参与者，北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任沈琳教授，与北京大学肿瘤医院胸外一科主任陈克能教授，共同剖析食管癌围术期免疫治疗的现状与发展。
免疫治疗在食管癌的发展现状及格局
对当前的食管癌免疫治疗，沈琳教授从肿瘤内科的角度出发给予高度肯定，认为与既往生存获益微弱的内科治疗手段相比，免疫治疗不仅改写了晚期食管癌的一线、二线治疗方案，治疗获益幅度较同属消化道肿瘤的胃癌更加显著，为食管癌的药物治疗“正名”，还有望应用于部分“潜在可切除”患者，进一步扩大了根治性治疗的适合群体。同时免疫治疗作为媒介，也强化了食管癌治疗中的多学科诊疗和合作，未来有望使患者5年生存率大踏步提高。
而作为胸外科医生，陈克能教授同样认为免疫治疗为食管癌诊疗带来了前所未有的希望，不仅促进了内外科联动的综合治疗模式进一步发展，还有望更容易地“下沉”到基层医疗机构和非肿瘤专科医院，在一些此前尚未充分普及综合治疗、外科手术技术有限的医院，或可进一步提升食管癌的整体治疗效果，让患者预后追近至胃癌的水平，突破外科手术的瓶颈。
免疫治疗的迅速发展，也会推动食管癌诊疗多方面的技术升级乃至“全面洗牌”，沈琳教授和陈克能教授以近期收治的一例疑难患者为例，指出传统影像学手段评估，可能无法获知部分患者已达病理学完全缓解（pCR），因此需要对肿瘤更准确的评估方法，更好地配合免疫治疗；免疫治疗良好的缩瘤和降期效果，也有望减小食管癌手术往往伴随的较大损伤，乃至实现“全身治疗下的局部治疗”模式，彻底颠覆可手术食管癌当前治疗手段的定位。
从当前食管癌一线/二线免疫治疗的多项临床研究结果来看，这种期望也并不遥远：在KEYNOTE-181//ESCORT等二线治疗的研究中，患者的中位总生存期（OS）已达8.3-10.9个月；而一线治疗的Checkmate 648、ESCORT-1st、JUPITER-06等研究中，患者的中位OS更是普遍超过1年，其中JUPITER-06研究报告了目前最佳的17个月中位OS，这些进展也是免疫治疗推进到食管癌围手术期应用，继续打破疗效瓶颈、改写治疗格局的基础。
图1.晚期食管癌免疫联合化疗方案，临床III期研究中位OS数据汇总，JUPITER-06研究特瑞普利单抗17个月的中位OS为目前最长，较安慰剂组延长55%，患者死亡风险下降42%
当前的食管癌围术期免疫治疗，有哪些机遇和挑战？
沈琳教授指出，由于患者特点差异和既往治疗的倾向性，在我国开展的食管癌免疫治疗探索有独特之处，如联合的化疗方案一般为紫杉醇+铂类（TP），不同于在欧美广泛应用的氟尿嘧啶+铂类方案，KEYNOTE-590研究中国亚组数据，已提示氟尿嘧啶+铂类方案用于我国患者效果不佳，因此后续各项在我国开展的免疫治疗关键临床研究中，普遍采用免疫治疗+TP方案，JUPITER-06研究就在设计上考虑到这一问题，更加贴合中国临床实践的。
而进入全面临床探索后，免疫治疗在围术期的理想搭档，同样需要临床研究来确定。如陈克能教授团队主导的一项临床研究结果近期正式公布，提示新辅助放化疗与新辅助化疗在食管癌中的1年生存率、术后并发症发生率接近，而新辅助放化疗的pCR率显著更高（35.7% vs. 3.8%， P<0.001），与既往领域内开展的CROSS、NEOCRTEC5010等研究结论相似。
既往在我国临床中，食管癌新辅助放疗的使用比例仅约5%，免疫治疗临床研究如能采用相应设计，成功取得优效性结果，还将同时推动放疗的进步。不过陈克能教授也指出，探索食管癌的免疫新辅助治疗时，不应只看重pCR率，而是需要耐心长期随访，等待无病生存期（DFS）和OS等中长期疗效数据，判断最终的临床获益。但基于目前晚期食管癌免疫治疗中的良好表现，相信围术期免疫治疗也会续写成功故事。
治疗前移，惠及更多中国患者
在ESMO年会上公布的JUPITER-06研究结果显示，特瑞普利单抗联合化疗，将患者的中位OS显著延长至17个月，较单纯化疗延长多达6个月（11.0个月），且初步分析的风险比（HR）达到0.58（95% CI: 0.425-0.783， P<0.001），PD-L1 CPS≥1或<1的患者获益趋势相近，提示了特瑞普利单抗联合化疗的良好疗效。目前晚期食管癌的一线免疫治疗，仅限取得成功的国产PD-1抑制剂，也已有“三足鼎立”之势。
基于JUPITER-06研究结果，沈琳教授和陈克能教授将特瑞普利单抗方案，迅速推进到围手术期应用阶段，已牵头开展相应的临床III期随机、双盲、安慰剂平行对照JUPITER-14研究，对局部晚期胸段食管鳞癌患者，予以特瑞普利单抗/安慰剂联合新辅助化疗，手术后分别予以特瑞普利单抗或安慰剂维持治疗（最多1年），主要终点为两组无事件生存期，也期待该研究能够尽快完成入组和推进，让围术期免疫治疗惠及更多中国食管癌患者。
沈琳 教授
北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长、消化肿瘤内科主任、I期临床试验病房主任
2019年北京学者
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会侯任主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员
中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会秘书长
中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会理事会轮值理事长
陈克能 教授
教授，主任医师，博士生导师
北京大学肿瘤医院
中国医师协会胸外科医师分会副会长
中国抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员、青年委员会主任委员
中国抗癌协会纵隔肿瘤专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤与营养专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会纵隔肿瘤专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会常委
吴阶平医学基金会模拟医学部胸外科专业委员会副主任委员
世界华人医师协会胸部肿瘤专业委员会副主任委员
中国转化医学联盟胸部肿瘤外科副主任委员
American Association for Thoracic Surgery（AATS）Active Member， Membership Committee Member， and Board Director
The Fellow of Royal College of Surgeons of England（FRCS）
《中国肺癌杂志》副主编、《肿瘤综合治疗电子杂志》副主编、《肿瘤与营养杂志》副主编、
《The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery》编委 、《The Annals of Thoracic Surgery》编委 、
《中华胃肠外科杂志》编委
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