▌点评专家：孙正魁 江西省肿瘤医院

 

编者按

 

●曲妥珠单抗的问世极大的改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后和生存。汉曲优^®作为国内首个上市的曲妥珠单抗生物类似药，疗效等同于原研曲妥珠单抗。乳腺癌新辅助治疗能够显著提高乳腺癌的切除率和保乳率，且对HER2阳性乳腺癌病理完全缓解率的提高可以转化为有限的生存获益。本文通过一例局部晚期不可手术HER2阳性早期乳腺癌使用汉曲优联合化疗药物±帕妥珠单抗进行新辅助治疗的病例，探讨了HER2阳性乳腺癌患者的治疗选择。（注：本文中汉曲优为复宏汉霖研发生产的曲妥珠单抗）

 

 

林某，女，41岁，50kg。

 

主诉：因“发现左乳肿物一年”于2021年8月入院。

 

婚育月经史：已婚，G1P1，月经正常，末次月经2021-07-25。

 

既往史：否认高血压、糖尿病等慢性病史。

 

家族史：否认肿瘤家族史。

 

▌检验检查

 

查体：双乳外观及形态正常，左右对称，无“橘皮征”及“酒窝征”，双乳头无溢液。无皮肤溃疡。左乳上象限11点-12点乳晕上方可触及一肿物，大小约6.0×6.0cm，质硬，边界欠清，活动度一般，左乳腋窝可触及肿大淋巴结，质硬，无融合。右乳及右腋窝未及肿物。双侧颈部、锁骨上未及肿大淋巴结。

 

▌辅助检查

 

 

左侧腺体外上象限见一低回声团块，大约5.1cm×1.7cm×4.4cm，界欠清，形态不规则，边缘见毛刺及蟹足状改变，周边见高回声晕，内见强回声点，局部可见较丰富血流信号。左侧腋窝见数个淋巴结，大者约2.0cm×1.8cm，界清，可见淋巴门部结构，实质弥漫性增厚，可见较丰富血流信号。左侧锁骨下见数个淋巴结，大者约0.8cm×0.5cm，界清，未见淋巴门部结构，可见少量血流信号。

 

2021.08钼靶检查： 

 

双乳不均匀性致密。左乳上方见巨大等密度肿物影，形态欠规则，边缘模糊，大小约5.5cm×2.0cm，未见可疑钙化；右乳未见明显肿物影，未见可疑钙化。左腋下见增大、致密淋巴结影。

 

 

2021.08头颅+胸部CT：

 

颅内横断位平扫未见明显病变；双肺下叶、左肺上叶下舌段及右肺中叶内侧段索条影，考虑陈旧性炎症；双肺多发小结节影，性质待定，建议随访；左侧腋窝多发肿大淋巴结。

 

2021.08 骨扫描：

 

全身诸骨放射性分布稍减低，结合临床。

 

▌诊断:

 

左乳癌（cT3N3M0）

 

 

 

1、2021.08左乳肿物空芯针穿刺活检病理示：见浸润性癌，组织学分级Ⅱ级，间质脉管见瘤栓。左腋窝淋巴结空芯针穿刺病理示：镜下于淋巴组织及增生纤维组织中见癌浸润，符合转移性乳腺癌。

 

左锁骨下、左锁骨上淋巴结细胞涂片：见癌细胞。

 

2、左乳肿物免疫组化IHC：ER（100%+，强），PR（90%+，中等-强），HER2（3+），Ki67（40%），P53：80% ，EGFR：Topo Ⅱ：10%。左侧腋窝淋巴结免疫组化IHC：ER（80%+，弱-强），PR（40%+，弱-强），HER2（3+），Ki67（45%）

 

 

 

 

2022.1月新辅助治疗结束后评估彩超

 

 

钼靶及MRI的疗效评估（如下）

 

 

疗效评估：PR

 

 

疗效评估：PR

 

▌术后病理

 

左乳腺癌新辅助治疗后：（改良根治术术后病理） ：乳腺癌新辅助治疗后根治标本，经广泛多处取材，镜下未见明显肿瘤残余，可见部分导管上皮呈普通型增生，无脉管侵犯，无神经侵犯，乳头及皮肤无侵犯。瘤床间质纤维组织增生，可见泡沫状组织细胞、炎细胞、多核巨细胞浸润、钙化。淋巴结14枚，其中0枚见转移癌（0/14），其中：无转移癌伴治疗后反应4枚，无转移癌无治疗后反应10枚；有转移癌伴治疗后反应0枚，有转移癌无治疗后反应0枚。

 

术后病理评估：pCR

 

后续治疗方案：放疗结束后+内分泌治疗+维持原双靶方案1年（汉曲优+帕妥珠单抗） 

 

 

1、疗效方面：该例患者为HER2阳性局部晚期乳腺癌，选择了EC-THP方案治疗8周期，新辅助疗效评价：原发灶MP分级4级（乳腺病灶极少数癌残留），腋窝淋巴结转阴。

 

2、不良反应处理：血液学毒性，患者在整个治疗期间未见明显的血液学毒性，心脏安全性方面，在整个治疗期间，每周期复查左心室射血分数，未出现明确下降，安全性、耐受性良好。

 

3、该患者在免疫组化结果出来前强烈要求行新辅助治疗，经讨论先行EC方案，待第二次化疗时根据免疫组化结果决定第五次是否行靶向HP治疗。免疫组化显示HER2阳性后决定继续行EC-THP方案治疗^[1]。但治疗期间乳腺局部病灶及转移淋巴结持续缩小，化疗效果显著，遂于第5周期序贯THP方案直至8个周期后，病灶部位及腋下查体均阴性，乳腺增强MRI评估临床疗效为PR。新辅助化疗期间未出现与靶向药物相关的不良反应。由乳腺外科、肿瘤科、影像科等MDT联合讨论会诊后，决定行左乳癌改良根治术+腋窝淋巴结清扫术，术后病理显示pCR^[2]。术后继续完善辅助放疗，抗HER2治疗及内分泌治疗至今^[2]。

 

4、根据汉曲优Ⅲ期临床研究^[3]结果显示，汉曲优与原研曲妥珠单抗疗效等效，安全性、免疫原性相似。且曲妥珠单抗生物类似药得到NCCN-BC指南、ESMO-BC指南、CACA指南、CSCO-BC指南的用药推荐，指南指出生物类似药与原研产品疗效等同、安全性相似，临床上可以替代使用。该患者选用THP方案序贯靶向治疗4周期，在使用曲妥珠单抗的生物类似药汉曲优治疗后，达到pCR，同样给患者带来了显著的疗效。

 

 

 

对HER2阳性的局部晚期乳腺癌，优选新辅助治疗，国内外诊疗指南均推荐曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶向抗HER2治疗、联合化疗的治疗方案。化疗包括紫衫联合铂类方案，或者蒽环序贯紫衫方案。在本病例采用蒽环紫衫序贯化疗联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的方案，中取得了良好的治疗效果，术后病理显示乳腺原发灶MP分级5级，腋窝淋巴结未见癌残留，患者获得局部根治切除和放疗的机会，也预示着可能获得较好的远期疗效。对于HR阳性、HER-2阳性的双阳患者，雌激素受体（ER）信号通路与HER-2信号通路之间交互影响^[4] ，双靶治疗内分泌±CDK4/6抑制剂的治疗策略正在探索之中，结果并不十分一致。对伴高危复发因素的患者，化疗联合曲妥珠单抗单靶1年后，奈拉替尼强化治疗可一进步改善生存^[5]。对化疗联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶1年后，奈拉替尼强化治疗目前尚无循证医学证据。但鉴于双阳乳腺癌患者的复发曲线特征，对伴高危因素的患者，CBCS乳腺癌诊疗指南和CSCO乳腺癌诊疗指南均推荐可以考虑奈拉替尼的强化治疗。因此，本例患者建议在曲帕双靶辅助治疗结束后在标准内分泌治疗的基础上加上奈拉替尼强化治疗1年^[6]。

 

 

本病例采用EC-THP治疗方案，药物使用的顺序上，先给予蒽环联合环磷酰胺4周期的治疗，再序贯到THP治疗。对于HER2阳性乳腺癌是否可以去蒽环，一开始就采用紫衫加铂类药物联合HP的双靶治疗？2017年TRAIN-2研究报道了在HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗中对比了去蒽环类药物的TCbHP方案和含蒽环方案联合HP组的疗效和安全性，结果pCR分别是68%和67%，两组没有差异，无蒽环组血液学毒性更低。2021年5月JAMA Oncology发表中位随访48.8个月的数据，两组的3年EFS和3年OS均无差异^[7]。而且在KRISTINE研究中，TCbHP方案在新辅助阶段的EFS事件率极低^[8]。因此，对HER2阳性乳腺癌新辅助治疗，CSCO乳腺癌诊疗指南对TCbHP的推荐级别更高，但A（E）C-THP也不失为一个的选择，尤其是在中国临床实践中当免疫组化或FISH结果出来较慢的时候。

 

 

本案例中采用的曲妥珠单抗即为汉曲优^®，采用靶向联合化疗方案治疗，完成了EC-THP治疗8个周期，术后病理达pCR，且汉曲优^®与帕妥珠单抗联合或单靶治疗患者耐受性良好，未出现与靶向药物相关的不良反应。结合汉曲优^®注册临床研究的结果，又一次说明生物类似药与原研产品疗效无显著差别，安全性良好。

 

参考文献

 

[1] Yu AF， Singh JC， Wang R， et al. Cardiac Safety of Dual Anti-HER2 Therapy in the Neoadjuvant Setting for Treatment of HER2-Positive Breast Cancer. Oncologist. 2017， 22(6):642-647.

 

[2] Sheikh F， Nazir A， Yasmeen S， et al. Pathologic Complete Response in HER2-Positive Breast Cancer Patients Receiving Trastuzumab in Neoadjuvant Setting. J Coll Physicians Surg Pak. 2019， 29(2): 159-163.

 

[3]Xu B， Zhang Q， Sun T， et al. HLX02-BC01 Investigators. Efficacy， Safety， and Immunogenicity of HLX02 Compared with Reference Trastuzumab in Patients with Recurrent or Metastatic HER2-Positive Breast Cancer: A Randomized Phase III Equivalence Trial. BioDrugs. 2021， 35(3): 337-350.

 

[4]Eirini T， Leila K， Morena C， et al. Therapeutic strategies for the management of hormone receptor-positive ，human epidermal growth factor receptor 2-positive(HR+/HER2+)breast cancer: A review of the current literature[J]Cancer，2020，12(11):3317.

 

[5] Chan A， Moy B， Mansi J， et al. Final Efficacy Results of Neratinib in HER2-positive Hormone Receptor-positive Early-stage Breast Cancer From the Phase III ExteNET Trial. Clin Breast Cancer. 2021 Feb;21(1):80-91.

 

[6]中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021版）

 

[7] Voort A， Ramshorst MS， Werkhoven ED， et al. Three-Year Follow-up of Neoadjuvant Chemotherapy With or Without Anthracyclines in the Presence of Dual ERBB2 Blockade in Patients With ERBB2-Positive Breast Cancer: A Secondary Analysis of the TRAIN-2 Randomized， Phase 3 Trial. JAMA Oncol. 2021，7(7):978-984.

 

[8] Hurvitz SA， Martin M， Symmans WF， et al. Neoadjuvant trastuzumab， pertuzumab， and chemotherapy versus trastuzumab emtansine plus pertuzumab in patients with HER2-positive breast cancer (KRISTINE): a randomised， open-label， multicentre， phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018，19(1):115-126.

 

病例作者简介

 

 

傅芳萌

 

福建医科大学附属协和医院乳腺外科副主任医师

 

副教授，医学博士，硕士生导师，约翰霍普金斯医院临床博士后

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专业委员会（青委）

 

中华医学会肿瘤学分会乳腺学组青年委员

 

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会乳腺癌多学科诊疗学组常务委员

 

福建省医学会外科学分会乳腺外科学组秘书

 

福建省医学会外科学分会转化医学组副组长

 

主持国自然、福建省重点项目、福建省自然科学基金等多个项目，以第一作者和共同第一作者、通讯作者身份在SCI源杂志发表论文10余篇

 

病例点评专家简介

 

 

孙正魁 教授

 

江西省乳腺肿瘤诊疗中心主任

 

江西省肿瘤医院乳腺肿瘤外科主任

 

中国临床肿瘤协会乳腺癌专家委员会委员

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

 

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委

 

中国抗癌协会肿瘤整形外科专业委员会委员

 

江西省肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员